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Une étude de phase I/II sur la thérapie TCR WT1 génétiquement modifiée chez les patients atteints de SMD et de LAM

1 octobre 2018 mis à jour par: Cell Medica Ltd

Étude de phase I/II à un seul bras sur l'innocuité et l'efficacité de la thérapie TCR WT1 modifiée génétiquement chez des patients atteints du syndrome myélodysplasique (SMD) ou de la leucémie myéloïde aiguë (LAM) qui n'ont pas réussi à obtenir ou à maintenir une réponse IWG après un traitement par agent hypométhylant

Il s'agit d'un essai de phase I/II visant à déterminer l'innocuité, l'efficacité clinique et la faisabilité d'une thérapie TCR WT1 modifiée génétiquement chez les patients atteints du syndrome myélodysplasique (SMD) et de la leucémie myéloïde aiguë (LAM).

Les globules blancs (cellules T) du patient seront modifiés en transférant un gène qui leur permet de fabriquer un nouveau récepteur de cellule T (TCR) capable de reconnaître des fragments d'une protéine appelée WT1 (tumeur de Wilms 1) qui est présente à des niveaux anormalement élevés. à la surface des cellules myélodysplasiques et leucémiques.

Dans cet essai, environ 25 participants avec un type de tissu de l'antigène leucocytaire humain A2 (HLA-A * 0201) qui n'ont pas réussi à obtenir ou à maintenir une réponse définie par l'IWG après un traitement par agent hypométhylant seront recrutés.

Aperçu de l'étude

Statut

Complété

Les conditions

Intervention / Traitement

Description détaillée

Il s'agit d'un essai de phase I/II visant à déterminer l'innocuité, l'efficacité clinique et la faisabilité d'une thérapie par TCR WT1 modifié génétiquement. Suite à la fourniture d'un consentement éclairé, chaque sujet subira des évaluations de dépistage, y compris le dépistage HLA-A * 0201 (s'il n'est pas déjà documenté) et une aspiration/biopsie de moelle osseuse (BMA) pour déterminer l'éligibilité du sujet à l'essai.

Les sujets subiront une leucaphérèse dans les 14 jours suivant le dépistage.

Une fois que la fabrication réussie des lymphocytes T transduits par le TCR WT1 a été confirmée par le commanditaire, chaque sujet recevra un régime de conditionnement lymphodéplétif pendant cinq jours consistant en fludarabine x 5 jours 30 mg/m2 intraveineux (i.v.) et méthylprednisolone x 1 jour 500 mg i.v. À la fin du régime de conditionnement, les sujets recevront une perfusion de cellules T transduites par le TCR WT1 de ≤2 x 107/kg, suivie d'injections sous-cutanées quotidiennes d'IL-2 (1 x 106 unités/m2 sous-cutané (s.c.) od) pendant 5 jours.

Si une réponse IWG n'a pas été signalée (un ou plusieurs critères remplis) à 3 mois après la perfusion, si l'investigateur et le promoteur l'acceptent, le sujet se verra proposer une nouvelle perfusion de cellules T transduites par le TCR WT1.

Après la perfusion, les sujets entreront dans une période intensive de suivi ambulatoire pour les observer pour toute complication aiguë et toxicité. Les sujets seront ensuite suivis mensuellement à la clinique pendant les 6 premiers mois pour des évaluations de sécurité et cliniques de routine, y compris des évaluations de la réponse à la maladie. Tous les sujets seront suivis pendant au moins 12 mois.

Type d'étude

Interventionnel

Inscription (Réel)

3

Phase

  • Phase 2
  • La phase 1

Contacts et emplacements

Cette section fournit les coordonnées de ceux qui mènent l'étude et des informations sur le lieu où cette étude est menée.

Lieux d'étude

  • Allemagne
      • Dresden, Allemagne, 01307
        • Uniklinikum Dresden
  • Belgique
      • Brugge, Belgique, B-8000
        • AZ St Jan Brugge-Oostende AV
      • Leuven, Belgique, B - 3000
        • UZ Leuven
  • Royaume-Uni
      • Bristol, Royaume-Uni, BS2 8ED
        • University Hospitals Bristol NHS Foundation Trust
      • Leeds, Royaume-Uni, LS2 9LN
        • The Leeds Teaching Hospitals NHS Trust
      • London, Royaume-Uni, NW1 2PG
        • University College London Hospitals NHS Trust

Critères de participation

Les chercheurs recherchent des personnes qui correspondent à une certaine description, appelée critères d'éligibilité. Certains exemples de ces critères sont l'état de santé général d'une personne ou des traitements antérieurs.

Critère d'éligibilité

Âges éligibles pour étudier

18 ans et plus (Adulte, Adulte plus âgé)

Accepte les volontaires sains

Non

Sexes éligibles pour l'étude

Tout

La description

Critères d'inclusion clés :

  • L'essai recrutera des sujets atteints de SMD ou de LAM qui ont reçu un traitement par agent hypométhylant (au moins 6 cycles d'azacitidine ou 4 cycles de décitabine) et qui sont SOIT  :
  • Rechute, définie comme ne parvenant pas à maintenir une réponse IWG initiale

OU

• Stable, défini comme ne parvenant pas à obtenir une réponse IWG

Les sujets qui ont reçu un traitement par agent hypométhylant dans le cadre d'un régime combiné peuvent être éligibles après discussion avec le commanditaire.

  1. Sujets âgés de 18 ans ou plus qui ont un diagnostic de, SOIT :

    • MDS avec un IPSS intermédiaire -2 ou élevé et l'un des types de FAB suivants :

      • Anémie réfractaire avec excès de blastes (AREB)
      • Leucémie myélomonocytaire chronique (CMML) avec au moins 10 % de blastes médullaires (WHO CMML II) OU
    • LAM (diagnostiquée selon la classification OMS révision 2008)
  2. Sujets avec un sérotype HLA-A*0201 positif documenté
  3. Sujets avec moins de 30 % de blastes de moelle osseuse
  4. Les sujets atteints d'une maladie récidivante doivent avoir moins de 5 % de blastes périphériques
  5. Les sujets dont la maladie est stable doivent avoir moins de 10 % de blastes périphériques
  6. Sujets dont le nombre de blastes médullaires a moins que doublé entre le début du traitement par agent hypométhylant et la date du dépistage
  7. Les sujets doivent effectuer 1 visite de dépistage dans un délai minimum de 28 jours et un maximum de 90 jours depuis la fin du traitement par l'azacitidine ou la décitabine. Les sujets qui ont dépassé la fenêtre de 90 jours peuvent être éligibles après discussion avec le sponsor.
  8. Sujets avec statut ECOG 0, 1 ou 2
  9. Sujets qui ont au moins une cytopénie (ANC <1 000/μL, numération plaquettaire <75 000/μL, Hb <11 g/dL ou dépendance à la transfusion de globules rouges)

Principaux critères d'exclusion :

amélioration ou réponse moléculaire suite au traitement par l'azacitidine

  • Patients LMMC qui ont un nombre de globules blancs > 13 x 109/L
  • Leucémie aiguë promyélocytaire (Classification FAB M3)
  • Maladie intercurrente non contrôlée
  • Malignité active, sauf cancer de la peau basocellulaire ou épidermoïde ou carcinome in situ du col de l'utérus ou du sein
  • Antécédents connus de virus de l'immunodéficience humaine (VIH), de virus de l'hépatite C (VHC) ou de virus de l'hépatite B (VHB) ou positif pour le virus des lymphocytes T humains (HTLV) ou la syphilis. • Maladie auto-immune active
  • Toxicité non hématologique cliniquement significative après une chimiothérapie antérieure supérieure au grade 1 selon les Critères de terminologie communs pour les événements indésirables (CTCAE) (v 4.0)
  • Sujets nécessitant une hémodialyse ou une dialyse péritonéale
  • Femmes enceintes et allaitantes
  • Sujets refusant ou incapables d'utiliser des précautions contraceptives adéquates lors du dépistage et tout au long de l'essai
  • Sujets ayant subi une intervention chirurgicale majeure sans rétablissement complet au cours des 28 derniers jours précédant le dépistage
  • Sujets présentant une hypersensibilité connue au cyclophosphamide, à la fludarabine, à la méthylprednisolone ou à l'IL-2 (interleukine-2)

Plan d'étude

Cette section fournit des détails sur le plan d'étude, y compris la façon dont l'étude est conçue et ce que l'étude mesure.

Comment l'étude est-elle conçue ?

Détails de conception

  • Objectif principal: Traitement
  • Répartition: N / A
  • Modèle interventionnel: Affectation à un seul groupe
  • Masquage: Aucun (étiquette ouverte)

Armes et Interventions

Groupe de participants / Bras
Intervention / Traitement
Expérimental: Cellules T transduites par TCR WT1 modifiées génétiquement
Une dose unique de cellules T transduites par TCR WT1 en vrac (≤ 2 x 107/kg) sera administrée par voie intraveineuse (i.v.) selon le protocole de conditionnement lymphodéplétif spécifié. De plus, des injections sous-cutanées quotidiennes d'IL-2 (1 x 106 unités/m2 par voie sous-cutanée (s.c.)) seront administrées pendant 5 jours simultanément à chaque sujet, après la perfusion de l'ATIMP.
Génétique: Cellules T transduites par TCR WT1 autologues
Thérapie génique : Cellules T autologues transduites par WT1 TCR administrées par perfusion intraveineuse

Que mesure l'étude ?

Principaux critères de jugement

Mesure des résultats
Délai
Innocuité suite à une thérapie par cellules T WT1 TCR génétiquement modifiées, telle que mesurée par les effets indésirables graves inattendus suspectés (SUSARS)
Délai: 12 mois
12 mois
Proportion de sujets atteignant un ou plusieurs critères de réponse IWG après une thérapie par cellules T WT1 TCR génétiquement modifiées
Délai: 12 mois
12 mois

Mesures de résultats secondaires

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
Innocuité et tolérabilité de la thérapie WT1 TCR génétiquement modifiée, telles que mesurées par les paramètres de laboratoire clinique et les événements indésirables
Délai: 12 mois
12 mois
Efficacité de la thérapie WT1 TCR telle que mesurée par l'amélioration hématologique, le taux de rémission global, la rémission médullaire, la réponse cytogénétique, la réponse moléculaire, la stabilité de la maladie, la transformation de la LAM, la survie sans progression, sans événement et la survie globale
Délai: 12 mois

Réponse hématologique (sang périphérique) : la réponse hématologique sera évaluée par les résultats hématologiques et la capture de données sur le nombre de transfusions de globules rouges/plaquettes administrées au sujet.

Réponse de la moelle : les résultats de la morphologie de l'aspiration et/ou de la biopsie de la moelle osseuse seront enregistrés et évalués pour la réponse de la moelle en combinaison avec la réponse du sang périphérique. Réponse cytogénétique : des évaluations cytogénétiques seront effectuées sur les aspirations/biopsies de la moelle osseuse obtenues au cours de l'essai.

Réponse moléculaire : des évaluations du profil moléculaire seront effectuées sur des aspirats/biopsies de moelle osseuse obtenus au cours de l'essai.

Réponse à la maladie : l'investigateur déterminera la réponse (CR, PR, maladie stable (SD), PD/TF) à l'administration de cellules T transduites par WT1 en fonction du nombre de blastes dans la moelle osseuse et des évaluations du sang périphérique.

Les événements, la progression et la survie de la maladie du sujet seront examinés, évalués et enregistrés par l'investigateur.
12 mois
Faisabilité technique de la thérapie TCR WT1 modifiée génétiquement chez les sujets atteints du syndrome myélodysplasique (SMD) ou de la leucémie myéloïde aiguë (LAM).
Délai: 12 mois
12 mois
Persistance des lymphocytes T transduits par le TCR WT1
Délai: 12 mois
Persistance des cellules T transduites par TCR WT1 infusées par Vβ2.1 et coloration tétramère et PCR pour Vβ2.1 et fragments de vecteur TCR.
12 mois
Fonctionnalité et phénotype des lymphocytes T transduits par le TCR WT1
Délai: 12 mois
La fonction sera évaluée en mesurant la production de cytokines intracellulaires spécifiques à l'antigène en réponse aux cellules cibles qui expriment les allèles HLA-A*201 ainsi que WT1. La différenciation de surface et le phénotype mémoire seront déterminés par cytométrie en flux multiparamètres.
12 mois
Analyse de transcription WT1 dans les cellules AML/MDS
Délai: 12 mois
La surexpression de WT1 sera utilisée comme mesure de surveillance de la maladie sur des échantillons de sang périphérique et de BMA. La RT-qPCR sera utilisée pour détecter les transcrits WT1.
12 mois

Collaborateurs et enquêteurs

C'est ici que vous trouverez les personnes et les organisations impliquées dans cette étude.

Parrainer

Cell Medica Ltd

Collaborateurs

University College, London
Cell Therapy Catapult

Les enquêteurs

  • Chercheur principal: Emma Morris, MD, University College London Hospitals

Dates d'enregistrement des études

Ces dates suivent la progression des dossiers d'étude et des soumissions de résultats sommaires à ClinicalTrials.gov. Les dossiers d'étude et les résultats rapportés sont examinés par la Bibliothèque nationale de médecine (NLM) pour s'assurer qu'ils répondent à des normes de contrôle de qualité spécifiques avant d'être publiés sur le site Web public.

Dates principales de l'étude

Début de l'étude

1 septembre 2015

Achèvement primaire (Réel)

1 mai 2018

Achèvement de l'étude (Réel)

1 mai 2018

Dates d'inscription aux études

Première soumission

28 avril 2015

Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité

14 septembre 2015

Première publication (Estimation)

15 septembre 2015

Mises à jour des dossiers d'étude

Dernière mise à jour publiée (Réel)

2 octobre 2018

Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité

1 octobre 2018

Dernière vérification

1 octobre 2018

Plus d'information

Termes liés à cette étude

Mots clés

Termes MeSH pertinents supplémentaires

Autres numéros d'identification d'étude

  • D-00272-CT2014002

Informations sur les médicaments et les dispositifs, documents d'étude

Étudie un produit pharmaceutique réglementé par la FDA américaine

Non

Étudie un produit d'appareil réglementé par la FDA américaine

Non

Ces informations ont été extraites directement du site Web clinicaltrials.gov sans aucune modification. Si vous avez des demandes de modification, de suppression ou de mise à jour des détails de votre étude, veuillez contacter register@clinicaltrials.gov. Dès qu'un changement est mis en œuvre sur clinicaltrials.gov, il sera également mis à jour automatiquement sur notre site Web .

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