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Eine Phase-I/II-Studie zur genmodifizierten WT1-TCR-Therapie bei MDS- und AML-Patienten

1. Oktober 2018 aktualisiert von: Cell Medica Ltd

Einarmige Phase-I/II-Studie zur Sicherheit und Wirksamkeit der genmodifizierten WT1-TCR-Therapie bei Patienten mit myelodysplastischem Syndrom (MDS) oder akuter myeloischer Leukämie (AML), die nach einer Therapie mit hypomethylierenden Wirkstoffen kein IWG-Ansprechen erzielen oder aufrechterhalten konnten

Dies ist eine Phase-I/II-Studie zur Bestimmung der Sicherheit, klinischen Wirksamkeit und Durchführbarkeit einer genmodifizierten WT1-TCR-Therapie bei Patienten mit myelodysplastischem Syndrom (MDS) und akuter myeloischer Leukämie (AML).

Die weißen Blutkörperchen (T-Zellen) des Patienten werden durch die Übertragung eines Gens modifiziert, das es ihnen ermöglicht, einen neuen T-Zell-Rezeptor (TCR) zu bilden, der Fragmente eines Proteins namens WT1 (Wilms-Tumor 1) erkennen kann, das in ungewöhnlich hohen Konzentrationen vorhanden ist auf der Oberfläche myelodysplastischer und leukämischer Zellen.

In diese Studie werden etwa 25 Teilnehmer mit einem Gewebetyp des humanen Leukozyten-Antigens A2 (HLA-A*0201) rekrutiert, die nach einer Therapie mit hypomethylierenden Wirkstoffen keine IWG-definierte Reaktion erreicht oder aufrechterhalten haben.

Studienübersicht

Status

Abgeschlossen

Bedingungen

Intervention / Behandlung

Detaillierte Beschreibung

Dies ist eine Phase-I/II-Studie zur Bestimmung der Sicherheit, klinischen Wirksamkeit und Durchführbarkeit einer genmodifizierten WT1-TCR-Therapie. Nach der Einverständniserklärung wird jeder Proband Screening-Bewertungen unterzogen, einschließlich HLA-A*0201-Screening (falls nicht bereits dokumentiert) und einer Knochenmarkaspirat/-biopsie (BMA), um die Eignung des Probanden für die Studie zu bestimmen.

Die Probanden werden innerhalb von 14 Tagen nach dem Screening einer Leukapherese unterzogen.

Sobald die erfolgreiche Herstellung der WT1-TCR-transduzierten T-Zellen vom Sponsor bestätigt wurde, wird jedem Probanden fünf Tage lang ein lymphodepletives Konditionierungsschema verabreicht, das aus Fludarabin x 5 Tage 30 mg/m2 intravenös (i.v.) und Methylprednisolon x 1 Tag 500 mg besteht i.v. Nach Abschluss des Konditionierungsprogramms erhalten die Probanden eine Infusion von WT1 TCR-transduzierten T-Zellen von ≤2 x 107/kg, gefolgt von täglichen subkutanen IL-2-Injektionen (1 x 106 Einheiten/m2 subkutan (s.c.) od) für 5 Tage.

Wenn 3 Monate nach der Infusion keine IWG-Reaktion gemeldet wurde (ein oder mehrere Kriterien erfüllt), wird dem Probanden nach Zustimmung des Prüfarztes und des Sponsors eine erneute Infusion von WT1-TCR-transduzierten T-Zellen angeboten.

Nach der Infusion werden die Probanden in eine intensive Phase der ambulanten Nachsorge eintreten, um sie auf akute Komplikationen und Toxizitäten zu beobachten. Die Probanden werden dann in den ersten 6 Monaten monatlich in der Klinik für routinemäßige Sicherheits- und klinische Bewertungen, einschließlich Bewertungen des Ansprechens auf die Krankheit, nachbeobachtet. Alle Fächer werden für mindestens 12 Monate nachbeobachtet.

Studientyp

Interventionell

Einschreibung (Tatsächlich)

3

Phase

  • Phase 2
  • Phase 1

Kontakte und Standorte

Dieser Abschnitt enthält die Kontaktdaten derjenigen, die die Studie durchführen, und Informationen darüber, wo diese Studie durchgeführt wird.

Studienorte

  • Belgien
      • Brugge, Belgien, B-8000
        • AZ St Jan Brugge-Oostende AV
      • Leuven, Belgien, B - 3000
        • UZ Leuven
  • Deutschland
      • Dresden, Deutschland, 01307
        • Uniklinikum Dresden
  • Vereinigtes Königreich
      • Bristol, Vereinigtes Königreich, BS2 8ED
        • University Hospitals Bristol NHS Foundation Trust
      • Leeds, Vereinigtes Königreich, LS2 9LN
        • The Leeds Teaching Hospitals Nhs Trust
      • London, Vereinigtes Königreich, NW1 2PG
        • University College London Hospitals NHS Trust

Teilnahmekriterien

Forscher suchen nach Personen, die einer bestimmten Beschreibung entsprechen, die als Auswahlkriterien bezeichnet werden. Einige Beispiele für diese Kriterien sind der allgemeine Gesundheitszustand einer Person oder frühere Behandlungen.

Zulassungskriterien

Studienberechtigtes Alter

18 Jahre und älter (Erwachsene, Älterer Erwachsener)

Akzeptiert gesunde Freiwillige

Nein

Studienberechtigte Geschlechter

Alle

Beschreibung

Wichtige Einschlusskriterien:

  • Die Studie wird Probanden mit MDS oder AML rekrutieren, die eine Therapie mit hypomethylierenden Wirkstoffen (mindestens 6 Zyklen Azacitidin oder 4 Zyklen Decitabin) erhalten haben und ENTWEDER:
  • Rückfall, definiert als Versagen, eine anfängliche IWG-Reaktion aufrechtzuerhalten

ODER

• Stabil, definiert als das Erreichen einer IWG-Reaktion wird nicht erreicht

Patienten, die eine Therapie mit hypomethylierenden Wirkstoffen als Teil eines Kombinationsschemas erhalten haben, können nach Rücksprache mit dem Sponsor in Frage kommen.

  1. Probanden im Alter von 18 Jahren oder älter mit einer Diagnose von ENTWEDER:

    • MDS mit einem IPSS von intermediär -2 oder hoch und einem der folgenden FAB-Typen:

      • Refraktäre Anämie mit Blastenüberschuss (RAEB)
      • Chronische myelomonozytäre Leukämie (CMML) mit mindestens 10 % Knochenmarkblasten (WHO CMML II) ODER
    • AML (diagnostiziert gemäß der Revision der WHO-Klassifikation 2008)
  2. Probanden mit dokumentiertem HLA-A*0201-positivem Serotyp
  3. Patienten mit weniger als 30 % Knochenmarksblasten
  4. Patienten mit rezidivierender Erkrankung müssen weniger als 5 % periphere Blasten aufweisen
  5. Patienten mit stabiler Erkrankung müssen weniger als 10 Prozent periphere Blasten aufweisen
  6. Patienten mit weniger als einer Verdopplung der Anzahl der Knochenmarkblasten zwischen dem Beginn der Therapie mit hypomethylierenden Mitteln und dem Datum des Screenings
  7. Die Probanden müssen den Screen 1-Besuch innerhalb von mindestens 28 Tagen und maximal 90 Tagen nach Abschluss der Azacitidin- oder Decitabin-Therapie abschließen. Probanden, die das 90-Tage-Fenster überschritten haben, können nach Rücksprache mit dem Sponsor teilnahmeberechtigt sein.
  8. Probanden mit ECOG-Status 0, 1 oder 2
  9. Patienten mit mindestens einer Zytopenie (ANC < 1000/μl, Thrombozytenzahl < 75.000/μl, Hgb < 11 g/dL oder Abhängigkeit von Erythrozytentransfusionen)

Wichtige Ausschlusskriterien:

Verbesserung oder molekulares Ansprechen nach Azacitidin-Behandlung

  • CMML-Patienten mit einer Anzahl weißer Blutkörperchen > 13 x 109/l
  • Akute Promyelozytenleukämie (FAB M3-Klassifikation)
  • Unkontrollierte interkurrente Krankheit
  • Aktive Malignität, ausgenommen Basalzell- oder Plattenepithelkarzinom oder Carcinoma in situ des Gebärmutterhalses oder der Brust
  • - Bekannte Vorgeschichte des Human Immunodeficiency Virus (HIV), Hepatitis C Virus (HCV) oder Hepatitis B Virus (HBV) oder positiv für Human T-Lymphocyte Virus (HTLV) oder Syphilis. • Aktive Autoimmunerkrankung
  • Klinisch signifikante nicht-hämatologische Toxizität nach vorheriger Chemotherapie höher als Grad 1 gemäß Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) (v 4.0)
  • Patienten, die eine Hämodialyse oder Peritonealdialyse benötigen
  • Schwangere und stillende Frauen
  • Probanden, die nicht bereit oder nicht in der Lage sind, beim Screening und während der gesamten Studie angemessene Verhütungsmaßnahmen anzuwenden
  • Probanden, die sich innerhalb der letzten 28 Tage vor dem Screening einer größeren Operation ohne vollständige Genesung unterzogen haben
  • Personen mit bekannter Überempfindlichkeit gegenüber Cyclophosphamid, Fludarabin, Methylprednisolon oder IL-2 (Interleukin-2)

Studienplan

Dieser Abschnitt enthält Einzelheiten zum Studienplan, einschließlich des Studiendesigns und der Messung der Studieninhalte.

Wie ist die Studie aufgebaut?

Designdetails

  • Hauptzweck: Behandlung
  • Zuteilung: N / A
  • Interventionsmodell: Einzelgruppenzuweisung
  • Maskierung: Keine (Offenes Etikett)

Waffen und Interventionen

Teilnehmergruppe / Arm
Intervention / Behandlung
Experimental: Genmodifizierte WT1 TCR-transduzierte T-Zellen
Eine Einzeldosis von Bulk-WT1-TCR-transduzierten T-Zellen (≤ 2 x 107/kg) wird intravenös (i.v.) nach dem im Protokoll festgelegten Konditionierungsschema zur Lymphodepletion verabreicht. Zusätzlich werden jedem Subjekt nach der Infusion des ATIMP tägliche subkutane IL-2-Injektionen (1 × 10 6 Einheiten/m2 subkutan (s.c.)) für 5 Tage gleichzeitig verabreicht.
Genetisch: Autologe WT1-TCR-transduzierte T-Zellen
Gentherapie: Autologe WT1-TCR-transduzierte T-Zellen, verabreicht durch intravenöse Infusion

Was misst die Studie?

Primäre Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Zeitfenster
Sicherheit nach genmodifizierter WT1-TCR-T-Zelltherapie, gemessen anhand des Verdachts auf unerwartete schwerwiegende Nebenwirkungen (SUSARS)
Zeitfenster: 12 Monate
12 Monate
Anteil der Probanden, die nach einer genmodifizierten WT1-TCR-T-Zelltherapie ein oder mehrere IWG-Ansprechkriterien erreichen
Zeitfenster: 12 Monate
12 Monate

Sekundäre Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Maßnahmenbeschreibung
Zeitfenster
Sicherheit und Verträglichkeit der genmodifizierten WT1-TCR-Therapie, gemessen an klinischen Laborparametern und unerwünschten Ereignissen
Zeitfenster: 12 Monate
12 Monate
Wirksamkeit der WT1-TCR-Therapie gemessen an hämatologischer Verbesserung, Gesamtremissionsrate, Markremission, zytogenetischem Ansprechen, molekularem Ansprechen, stabiler Erkrankung, AML-Transformation, progressionsfrei, ereignisfrei und Gesamtüberleben
Zeitfenster: 12 Monate

Hämatologisches Ansprechen (peripheres Blut): Das hämatologische Ansprechen wird anhand der hämatologischen Ergebnisse und der Erfassung von Daten zur Anzahl der Erythrozyten-/Thrombozytentransfusionen, die dem Probanden verabreicht wurden, bewertet.

Markreaktion: Knochenmarksaspirate und/oder Biopsie-Morphologie-Ergebnisse werden aufgezeichnet und in Kombination mit peripherer Blutreaktion auf Knochenmarkreaktion bewertet.

Molekulares Ansprechen: An während der Studie gewonnenen Knochenmarksaspiraten/-biopsien werden molekulare Profilauswertungen durchgeführt.

Krankheitsreaktion: Der Prüfarzt bestimmt die Reaktion (CR, PR, stabile Krankheit (SD), PD/TF) auf die Verabreichung von WT1-transduzierten T-Zellen basierend auf der Anzahl der Knochenmarkblasten und peripheren Blutuntersuchungen.

Krankheitsereignisse, Progression und Überleben des Probanden werden vom Prüfarzt überprüft, bewertet und aufgezeichnet.
12 Monate
Technische Durchführbarkeit einer genmodifizierten WT1-TCR-Therapie bei Patienten mit myelodysplastischem Syndrom (MDS) oder akuter myeloischer Leukämie (AML).
Zeitfenster: 12 Monate
12 Monate
Persistenz von WT1-TCR-transduzierten T-Zellen
Zeitfenster: 12 Monate
Persistenz von infundierten WT1-TCR-transduzierten T-Zellen durch Vβ2.1- und Tetramer-Färbung und PCR für Vβ2.1- und TCR-Vektorfragmente.
12 Monate
Funktionalität und Phänotyp von WT1 TCR-transduzierten T-Zellen
Zeitfenster: 12 Monate
Die Funktion wird durch Messen der antigenspezifischen intrazellulären Zytokinproduktion als Reaktion auf Zielzellen, die HLA-A*201-Allele sowie WT1 exprimieren, bewertet. Die Oberflächendifferenzierung und der Gedächtnisphänotyp werden mittels Multiparameter-Durchflusszytometrie bestimmt.
12 Monate
WT1-Transkriptanalyse in AML/MDS-Zellen
Zeitfenster: 12 Monate
Die WT1-Überexpression wird als Maß für die Krankheitsüberwachung an peripheren Blut- und BMA-Proben verwendet. RT-qPCR wird verwendet, um WT1-Transkripte nachzuweisen.
12 Monate

Mitarbeiter und Ermittler

Hier finden Sie Personen und Organisationen, die an dieser Studie beteiligt sind.

Sponsor

Cell Medica Ltd

Mitarbeiter

University College, London
Cell Therapy Catapult

Ermittler

  • Hauptermittler: Emma Morris, MD, University College London Hospitals

Studienaufzeichnungsdaten

Diese Daten verfolgen den Fortschritt der Übermittlung von Studienaufzeichnungen und zusammenfassenden Ergebnissen an ClinicalTrials.gov. Studienaufzeichnungen und gemeldete Ergebnisse werden von der National Library of Medicine (NLM) überprüft, um sicherzustellen, dass sie bestimmten Qualitätskontrollstandards entsprechen, bevor sie auf der öffentlichen Website veröffentlicht werden.

Haupttermine studieren

Studienbeginn

1. September 2015

Primärer Abschluss (Tatsächlich)

1. Mai 2018

Studienabschluss (Tatsächlich)

1. Mai 2018

Studienanmeldedaten

Zuerst eingereicht

28. April 2015

Zuerst eingereicht, das die QC-Kriterien erfüllt hat

14. September 2015

Zuerst gepostet (Schätzen)

15. September 2015

Studienaufzeichnungsaktualisierungen

Letztes Update gepostet (Tatsächlich)

2. Oktober 2018

Letztes eingereichtes Update, das die QC-Kriterien erfüllt

1. Oktober 2018

Zuletzt verifiziert

1. Oktober 2018

Mehr Informationen

Begriffe im Zusammenhang mit dieser Studie

Schlüsselwörter

Zusätzliche relevante MeSH-Bedingungen

Andere Studien-ID-Nummern

  • D-00272-CT2014002

Arzneimittel- und Geräteinformationen, Studienunterlagen

Studiert ein von der US-amerikanischen FDA reguliertes Arzneimittelprodukt

Nein

Studiert ein von der US-amerikanischen FDA reguliertes Geräteprodukt

Nein

Diese Informationen wurden ohne Änderungen direkt von der Website clinicaltrials.gov abgerufen. Wenn Sie Ihre Studiendaten ändern, entfernen oder aktualisieren möchten, wenden Sie sich bitte an register@clinicaltrials.gov. Sobald eine Änderung auf clinicaltrials.gov implementiert wird, wird diese automatisch auch auf unserer Website aktualisiert .

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