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Uno studio di fase I/II sulla terapia TCR WT1 geneticamente modificata in pazienti affetti da MDS e AML

1 ottobre 2018 aggiornato da: Cell Medica Ltd

Studio di fase I/II a braccio singolo sulla sicurezza e l'efficacia della terapia TCR WT1 geneticamente modificata in pazienti con sindrome mielodisplastica (MDS) o leucemia mieloide acuta (AML) che non sono riusciti a ottenere o mantenere una risposta IWG dopo la terapia con agenti ipometilanti

Questo è uno studio di fase I/II per determinare la sicurezza, l'efficacia clinica e la fattibilità di una terapia con TCR WT1 modificato geneticamente in pazienti con sindrome mielodisplastica (MDS) e leucemia mieloide acuta (AML).

I globuli bianchi (cellule T) del paziente verranno modificati trasferendo un gene che consente loro di creare un nuovo recettore delle cellule T (TCR) in grado di riconoscere frammenti di una proteina chiamata WT1 (tumore di Wilms 1) che è presente a livelli anormalmente elevati sulla superficie delle cellule mielodisplastiche e leucemiche.

In questo studio, verranno reclutati circa 25 partecipanti con un tipo di tessuto antigene leucocitario umano A2 (HLA-A*0201) che non sono riusciti a raggiungere o mantenere una risposta definita dall'IWG dopo la terapia con agente ipometilante.

Panoramica dello studio

Stato

Completato

Condizioni

Intervento / Trattamento

Descrizione dettagliata

Questo è uno studio di fase I/II per determinare la sicurezza, l'efficacia clinica e la fattibilità di una terapia TCR WT1 geneticamente modificata. Dopo aver fornito il consenso informato, ogni soggetto sarà sottoposto a valutazioni di screening, incluso lo screening HLA-A*0201 (se non già documentato) e un aspirato/biopsia del midollo osseo (BMA) per determinare l'idoneità del soggetto alla sperimentazione.

I soggetti saranno sottoposti a leucaferesi entro 14 giorni dallo screening.

Una volta confermata dallo Sponsor la corretta produzione delle cellule T trasdotte con TCR WT1, a ciascun soggetto verrà somministrato un regime di condizionamento linfodepletivo per cinque giorni composto da fludarabina x 5 giorni 30 mg/m2 per via endovenosa (i.v.) e metilprednisolone x 1 giorno 500 mg iv. Al completamento del regime di condizionamento, i soggetti riceveranno un'infusione di cellule T trasdotte con TCR WT1 di ≤2 x 107/kg, seguita da iniezioni sottocutanee giornaliere di IL-2 (1 x 106 unità/m2 sottocutanee (s.c.) od) per 5 giorni.

Se non è stata segnalata una risposta IWG (uno o più criteri soddisfatti) a 3 mesi dall'infusione, allora, se concordato sia dallo sperimentatore che dallo sponsor, al soggetto verrà offerto di ripetere l'infusione di cellule T trasdotte con TCR WT1.

Dopo l'infusione, i soggetti entreranno in un periodo intensivo di follow-up ambulatoriale per osservarli per eventuali complicanze acute e tossicità. I soggetti verranno quindi seguiti mensilmente in clinica per i primi 6 mesi per la sicurezza di routine e le valutazioni cliniche, comprese le valutazioni della risposta alla malattia. Tutti i soggetti saranno seguiti per un minimo di 12 mesi.

Tipo di studio

Interventistico

Iscrizione (Effettivo)

3

Fase

  • Fase 2
  • Fase 1

Contatti e Sedi

Questa sezione fornisce i recapiti di coloro che conducono lo studio e informazioni su dove viene condotto lo studio.

Luoghi di studio

  • Belgio
      • Brugge, Belgio, B-8000
        • AZ St Jan Brugge-Oostende AV
      • Leuven, Belgio, B - 3000
        • UZ Leuven
  • Germania
      • Dresden, Germania, 01307
        • Uniklinikum Dresden
  • Regno Unito
      • Bristol, Regno Unito, BS2 8ED
        • University Hospitals Bristol NHS Foundation Trust
      • Leeds, Regno Unito, LS2 9LN
        • The Leeds Teaching Hospitals Nhs Trust
      • London, Regno Unito, NW1 2PG
        • University College London Hospitals NHS Trust

Criteri di partecipazione

I ricercatori cercano persone che corrispondano a una certa descrizione, chiamata criteri di ammissibilità. Alcuni esempi di questi criteri sono le condizioni generali di salute di una persona o trattamenti precedenti.

Criteri di ammissibilità

Età idonea allo studio

18 anni e precedenti (Adulto, Adulto più anziano)

Accetta volontari sani

No

Sessi ammissibili allo studio

Tutto

Descrizione

Criteri chiave di inclusione:

  • Lo studio recluterà soggetti con MDS o AML che hanno ricevuto una terapia con agenti ipometilanti (almeno 6 cicli di azacitidina o 4 cicli di decitabina) e sono:
  • Ricaduta, definita come il mancato mantenimento di una risposta IWG iniziale

O

• Stabile, definito come il mancato raggiungimento di una risposta IWG

I soggetti che hanno ricevuto la terapia con agenti ipometilanti come parte di un regime di combinazione possono essere idonei dopo discussione con lo Sponsor.

  1. Soggetti di età pari o superiore a 18 anni che hanno una diagnosi di:

    • MDS con IPSS intermedio -2 o alto e uno dei seguenti tipi di FAB:

      • Anemia refrattaria con eccesso di blasti (RAEB)
      • Leucemia mielomonocitica cronica (CMML) con almeno il 10% di blasti del midollo osseo (WHO CMML II) OPPURE
    • LMA (diagnosticata in base alla revisione della classificazione OMS 2008)
  2. Soggetti con sierotipo HLA-A*0201 positivo documentato
  3. Soggetti con meno del 30% di blasti di midollo osseo
  4. I soggetti con malattia recidivante devono avere meno del 5% di blasti periferici
  5. I soggetti con malattia stabile devono avere meno del 10% di blasti periferici
  6. Soggetti con meno del doppio della conta dei blasti midollari tra l'inizio della terapia con agenti ipometilanti e la data dello screening
  7. Soggetti per completare lo screening 1 visita entro un minimo di 28 giorni e un massimo di 90 giorni dal completamento della terapia con azacitidina o decitabina. I soggetti che hanno superato la finestra di 90 giorni possono essere idonei previa discussione con lo Sponsor.
  8. Soggetti con stato ECOG 0, 1 o 2
  9. Soggetti che hanno almeno una citopenia (ANC <1000/μL, conta piastrinica <75.000/μL, Hgb <11g/dL o dipendenza da trasfusione di globuli rossi)

Principali criteri di esclusione:

miglioramento o risposta molecolare dopo il trattamento con azacitidina

  • Pazienti con CMML che hanno una conta dei globuli bianchi > 13 x 109/L
  • Leucemia promielocitica acuta (classificazione FAB M3)
  • Malattia intercorrente incontrollata
  • Malignità attiva, ad eccezione del carcinoma cutaneo a cellule basali o a cellule squamose o del carcinoma in situ della cervice o della mammella
  • Storia nota di virus dell'immunodeficienza umana (HIV), virus dell'epatite C (HCV) o virus dell'epatite B (HBV) o positivo per virus dei linfociti T umani (HTLV) o sifilide. • Malattia autoimmune attiva
  • Tossicità non ematologica clinicamente significativa dopo precedente terapia chemioterapica superiore al grado 1 secondo i Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) (v 4.0)
  • Soggetti che richiedono emodialisi o dialisi peritoneale
  • Donne in gravidanza e in allattamento
  • - Soggetti che non vogliono o non sono in grado di utilizzare adeguate precauzioni contraccettive durante lo screening e durante lo studio
  • - Soggetti che hanno subito un intervento chirurgico maggiore senza recupero completo negli ultimi 28 giorni prima dello screening
  • Soggetti con ipersensibilità nota a ciclofosfamide, fludarabina, metilprednisolone o IL-2 (interleuchina-2)

Piano di studio

Questa sezione fornisce i dettagli del piano di studio, compreso il modo in cui lo studio è progettato e ciò che lo studio sta misurando.

Come è strutturato lo studio?

Dettagli di progettazione

  • Scopo principale: Trattamento
  • Assegnazione: N / A
  • Modello interventistico: Assegnazione di gruppo singolo
  • Mascheramento: Nessuno (etichetta aperta)

Armi e interventi

Gruppo di partecipanti / Arm
Intervento / Trattamento
Sperimentale: Cellule T trasdotte con TCR WT1 modificate dal gene
Una singola dose di cellule T WT1 trasdotte con TCR (≤ 2 x 107/kg) sarà somministrata per via endovenosa (i.v.) seguendo il regime di condizionamento linfodepletivo specificato dal protocollo. Inoltre, verranno somministrate in concomitanza a ciascun soggetto iniezioni sottocutanee giornaliere di IL-2 (1x106 unità/m2 per via sottocutanea (s.c.)) per 5 giorni, dopo l'infusione dell'ATIMP.
Genetico: Cellule T autologhe trasdotte con TCR WT1
Terapia genica: cellule T autologhe WT1 trasdotte mediante infusione endovenosa

Cosa sta misurando lo studio?

Misure di risultato primarie

Misura del risultato
Lasso di tempo
Sicurezza in seguito a terapia con cellule T TCR WT1 geneticamente modificate misurata in base a sospette reazioni avverse gravi inattese (SUSARS)
Lasso di tempo: 12 mesi
12 mesi
Percentuale di soggetti che hanno raggiunto uno o più criteri di risposta IWG in seguito a terapia con cellule T TCR WT1 geneticamente modificate
Lasso di tempo: 12 mesi
12 mesi

Misure di risultato secondarie

Misura del risultato
Misura Descrizione
Lasso di tempo
Sicurezza e tollerabilità della terapia TCR WT1 geneticamente modificata misurata da parametri clinici di laboratorio ed eventi avversi
Lasso di tempo: 12 mesi
12 mesi
Efficacia della terapia WT1 TCR misurata da miglioramento ematologico, tasso di remissione globale, remissione midollare, risposta citogenetica, risposta molecolare, malattia stabile, trasformazione AML, sopravvivenza libera da progressione, libera da eventi e globale
Lasso di tempo: 12 mesi

Risposta ematologica (sangue periferico): la risposta ematologica sarà valutata dai risultati ematologici e dall'acquisizione dei dati sul numero di trasfusioni di globuli rossi/piastrine fornite al soggetto.

Risposta del midollo osseo: i risultati dell'aspirato del midollo osseo e/o della morfologia della biopsia saranno registrati e valutati per la risposta del midollo osseo in combinazione con la risposta del sangue periferico Risposta citogenetica: le valutazioni citogenetiche saranno eseguite su aspirati/biopsie del midollo osseo ottenute durante lo studio.

Risposta molecolare: le valutazioni del profilo molecolare saranno eseguite su aspirati/biopsie di midollo osseo ottenuti durante la sperimentazione.

Risposta della malattia: lo sperimentatore determinerà la risposta (CR, PR, malattia stabile (SD), PD / TF) alla somministrazione di cellule T trasdotte WT1 in base alla conta dei blasti del midollo osseo e alle valutazioni del sangue periferico.

Gli eventi della malattia, la progressione e la sopravvivenza del soggetto saranno esaminati, valutati e registrati dallo sperimentatore.
12 mesi
Fattibilità tecnica della terapia TCR WT1 geneticamente modificata in soggetti con sindrome mielodisplastica (MDS) o leucemia mieloide acuta (AML).
Lasso di tempo: 12 mesi
12 mesi
Persistenza di cellule T trasdotte con TCR WT1
Lasso di tempo: 12 mesi
Persistenza di cellule T trasdotte con TCR WT1 infuse mediante colorazione con Vβ2.1 e tetramero e PCR per frammenti di vettore Vβ2.1 e TCR.
12 mesi
Funzionalità e fenotipo delle cellule T trasdotte da TCR WT1
Lasso di tempo: 12 mesi
La funzione sarà valutata misurando la produzione intracellulare di citochine antigene-specifiche in risposta a cellule bersaglio che esprimono alleli HLA-A*201 e WT1. La differenziazione superficiale e il fenotipo della memoria saranno determinati mediante citometria a flusso multiparametrico.
12 mesi
Analisi del trascritto WT1 nelle cellule AML/MDS
Lasso di tempo: 12 mesi
La sovraespressione di WT1 sarà utilizzata come misura di monitoraggio della malattia su campioni di sangue periferico e BMA. RT-qPCR sarà utilizzato per rilevare i trascritti di WT1.
12 mesi

Collaboratori e investigatori

Qui è dove troverai le persone e le organizzazioni coinvolte in questo studio.

Sponsor

Cell Medica Ltd

Collaboratori

University College, London
Cell Therapy Catapult

Investigatori

  • Investigatore principale: Emma Morris, MD, University College London Hospitals

Studiare le date dei record

Queste date tengono traccia dell'avanzamento della registrazione dello studio e dell'invio dei risultati di sintesi a ClinicalTrials.gov. I record degli studi e i risultati riportati vengono esaminati dalla National Library of Medicine (NLM) per assicurarsi che soddisfino specifici standard di controllo della qualità prima di essere pubblicati sul sito Web pubblico.

Studia le date principali

Inizio studio

1 settembre 2015

Completamento primario (Effettivo)

1 maggio 2018

Completamento dello studio (Effettivo)

1 maggio 2018

Date di iscrizione allo studio

Primo inviato

28 aprile 2015

Primo inviato che soddisfa i criteri di controllo qualità

14 settembre 2015

Primo Inserito (Stima)

15 settembre 2015

Aggiornamenti dei record di studio

Ultimo aggiornamento pubblicato (Effettivo)

2 ottobre 2018

Ultimo aggiornamento inviato che soddisfa i criteri QC

1 ottobre 2018

Ultimo verificato

1 ottobre 2018

Maggiori informazioni

Termini relativi a questo studio

Parole chiave

Termini MeSH pertinenti aggiuntivi

Altri numeri di identificazione dello studio

  • D-00272-CT2014002

Informazioni su farmaci e dispositivi, documenti di studio

Studia un prodotto farmaceutico regolamentato dalla FDA degli Stati Uniti

No

Studia un dispositivo regolamentato dalla FDA degli Stati Uniti

No

Queste informazioni sono state recuperate direttamente dal sito web clinicaltrials.gov senza alcuna modifica. In caso di richieste di modifica, rimozione o aggiornamento dei dettagli dello studio, contattare register@clinicaltrials.gov. Non appena verrà implementata una modifica su clinicaltrials.gov, questa verrà aggiornata automaticamente anche sul nostro sito web .

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