En fas I/II-studie av genmodifierad WT1 TCR-terapi hos MDS- och AML-patienter
Enarmsfas I/II-studie av säkerheten och effekten av genmodifierad WT1 TCR-terapi hos patienter med myelodysplastiskt syndrom (MDS) eller akut myeloid leukemi (AML) som inte lyckats uppnå eller upprätthålla ett IWG-svar efter hypometyleringsbehandling
Detta är en fas I/II-studie för att fastställa säkerhet, klinisk effekt och genomförbarhet av en genmodifierad WT1 TCR-terapi hos patienter med myelodysplastiskt syndrom (MDS) och akut myeloid leukemi (AML).
Patientens vita blodkroppar (T-celler) kommer att modifieras genom att överföra en gen som gör det möjligt för dem att skapa en ny T-cellsreceptor (TCR) som kan känna igen fragment av ett protein som kallas WT1 (Wilms tumör 1) som finns i onormalt höga nivåer på ytan av myelodysplastiska och leukemiska celler.
I denna studie rekryteras cirka 25 deltagare med en human leukocytantigen A2 (HLA-A*0201) vävnadstyp som inte har uppnått eller upprätthållit ett IWG-definierat svar efter behandling med hypometylerande medel.
Studieöversikt
Status
Intervention / Behandling
Detaljerad beskrivning
Detta är en fas I/II-studie för att fastställa säkerhet, klinisk effekt och genomförbarhet av en genmodifierad WT1 TCR-terapi. Efter tillhandahållande av informerat samtycke kommer varje försöksperson att genomgå screeningbedömningar, inklusive HLA-A*0201-screening (om det inte redan dokumenterats) och en benmärgsaspirat/biopsi (BMA) för att avgöra försökspersonens berättigande till prövningen.
Försökspersoner kommer att genomgå leukaferes inom 14 dagar efter screening.
När framgångsrik tillverkning av de WT1 TCR-transducerade T-cellerna har bekräftats av sponsorn, kommer varje patient att administreras en lymfodpletiv konditioneringskur i fem dagar bestående av fludarabin x 5 dagar 30 mg/m2 intravenöst (i.v.) och metylprednisolon x 1 dag 500 mg i.v. Efter avslutad konditioneringskur kommer försökspersonerna att få en infusion av WT1 TCR-transducerade T-celler på ≤2 x 107/kg, följt av dagliga IL-2 subkutana injektioner (1 x 106 enheter/m2 subkutan (s.c.) od) i 5 dagar.
Om ett IWG-svar inte har rapporterats (ett eller flera kriterier uppfyllts) 3 månader efter infusionen kommer försökspersonen att erbjudas att få en upprepad infusion av WT1 TCR-transducerade T-celler, om det godkänns av både utredaren och sponsorn.
Efter infusion kommer försökspersonerna att gå in i en intensiv period av poliklinisk uppföljning för att observera dem för eventuella akuta komplikationer och toxiciteter. Försökspersonerna kommer sedan att följas månadsvis på kliniken under de första 6 månaderna för rutinmässiga säkerhets- och kliniska utvärderingar, inklusive utvärderingar av sjukdomssvar. Alla ämnen kommer att följas upp i minst 12 månader.
Studietyp
Inskrivning (Faktisk)
Fas
- Fas 2
- Fas 1
Kontakter och platser
Studieorter
-
-
-
Brugge, Belgien, B-8000
- AZ St Jan Brugge-Oostende AV
-
Leuven, Belgien, B - 3000
- UZ Leuven
-
-
-
-
-
Bristol, Storbritannien, BS2 8ED
- University Hospitals Bristol NHS Foundation Trust
-
Leeds, Storbritannien, LS2 9LN
- The Leeds Teaching Hospitals Nhs Trust
-
London, Storbritannien, NW1 2PG
- University College London Hospitals NHS Trust
-
-
-
-
-
Dresden, Tyskland, 01307
- Uniklinikum Dresden
-
-
Deltagandekriterier
Urvalskriterier
Åldrar som är berättigade till studier
Tar emot friska volontärer
Kön som är behöriga för studier
Beskrivning
Viktiga inkluderingskriterier:
- Studien kommer att rekrytera försökspersoner med MDS eller AML som har fått behandling med hypometylerande medel (minst 6 cykler av azacitidin eller 4 cykler av decitabin), och är ANTINGEN:
- Återfall, definierat som att inte upprätthålla ett initialt IWG-svar
ELLER
• Stabil, definieras som att man inte lyckas uppnå ett IWG-svar
Försökspersoner som har fått behandling med hypometylerande medel som en del av en kombinationsbehandling kan vara berättigade efter diskussion med sponsorn.
Försökspersoner i åldern 18 år eller äldre som har diagnosen, ANTINGEN:
MDS med en IPSS på mellan -2 eller hög och en av följande FAB-typer:
- Refraktär anemi med överskott av blaster (RAEB)
- Kronisk myelomonocytisk leukemi (CMML) med minst 10 % benmärgsblaster (WHO CMML II) ELLER
- AML (diagnostiserat enligt WHO-klassificering 2008 revision)
- Försökspersoner med dokumenterad HLA-A*0201 positiv serotyp
- Försökspersoner med mindre än 30 procent benmärgsblaster
- Försökspersoner med återfallande sjukdom måste ha mindre än 5 procent perifera blaster
- Försökspersoner med stabil sjukdom måste ha mindre än 10 procent perifera blaster
- Försökspersoner med mindre än en fördubbling av antalet benmärgsblaster mellan början av behandling med hypometylerande medel och datumet för screening
- Försökspersoner ska genomföra screening 1-besök inom minst 28 dagar och maximalt 90 dagar efter avslutad azacitidin- eller decitabinbehandling. Ämnen som har överskridit 90-dagarsperioden kan vara berättigade efter diskussion med sponsorn.
- Försökspersoner med ECOG-status 0, 1 eller 2
- Försökspersoner som har minst en cytopeni (ANC <1000/μL, trombocytantal <75.000/μL, Hgb <11g/dL eller RBC-transfusionsberoende)
Viktiga uteslutningskriterier:
förbättring eller molekylärt svar efter azacitidinbehandling
- CMML-patienter som har ett antal vita blodkroppar > 13 x 109/L
- Akut promyelocytisk leukemi (FAB M3-klassificering)
- Okontrollerad interkurrent sjukdom
- Aktiv malignitet, förutom basalcells- eller skivepitelcancer hudcancer eller karcinom in situ i livmoderhalsen eller bröstet
- Känd historia av humant immunbristvirus (HIV), hepatit C-virus (HCV) eller hepatit B-virus (HBV) eller positivt för humant T-lymfocytvirus (HTLV) eller syfilis. • Aktiv autoimmun sjukdom
- Kliniskt signifikant icke-hematologisk toxicitet efter tidigare terapi med kemoterapi högre än grad 1 enligt Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) (v 4.0)
- Försökspersoner som behöver hemodialys eller peritonealdialys
- Gravida och ammande kvinnor
- Försökspersoner som inte vill eller kan använda adekvata preventivmedel vid screening och under hela prövningen
- Försökspersoner som har genomgått en större operation utan fullständig återhämtning inom de senaste 28 dagarna före screening
- Försökspersoner med känd överkänslighet mot cyklofosfamid, fludarabin, metylprednisolon eller IL-2 (Interleukin-2)
Studieplan
Hur är studien utformad?
Designdetaljer
- Primärt syfte: Behandling
- Tilldelning: N/A
- Interventionsmodell: Enskild gruppuppgift
- Maskning: Ingen (Open Label)
Vapen och interventioner
Deltagargrupp / Arm |
Intervention / Behandling |
|---|---|
|
Experimentell: Genmodifierade WT1 TCR-transducerade T-celler
En enkeldos av bulk WT1 TCR-transducerade T-celler (≤ 2 x 107/kg) kommer att administreras intravenöst (i.v.) enligt protokollspecificerad lymfodpletiv konditionering.
Dessutom kommer dagliga IL-2 subkutana injektioner (1x106 enheter/m2 subkutant (s.c.)) att administreras i 5 dagar samtidigt till varje patient, efter infusion av ATIMP.
|
Genterapi: Autologa WT1 TCR-transducerade T-celler administrerade genom intravenös infusion
|
Vad mäter studien?
Primära resultatmått
Resultatmått |
Tidsram |
|---|---|
|
Säkerhet efter genmodifierad WT1 TCR T-cellsterapi mätt med misstänkta oväntade allvarliga biverkningar (SUSARS)
Tidsram: 12 månader
|
12 månader
|
|
Andel försökspersoner som uppnår ett eller flera IWG-svarskriterier efter genmodifierad WT1 TCR T-cellsterapi
Tidsram: 12 månader
|
12 månader
|
Sekundära resultatmått
Resultatmått |
Åtgärdsbeskrivning |
Tidsram |
|---|---|---|
|
Säkerhet och tolerabilitet för genmodifierad WT1 TCR-terapi mätt med kliniska laboratorieparametrar och biverkningar
Tidsram: 12 månader
|
12 månader
|
|
|
Effekten av WT1 TCR-terapi mätt som hematologisk förbättring, total remissionshastighet, märgremission, cytogenetisk respons, molekylär respons, stabil sjukdom, AML-transformation, progressionsfri, händelsefri och total överlevnad
Tidsram: 12 månader
|
Hematologisk respons (perifert blod): Hematologisk respons kommer att bedömas genom hematologiska resultat och fånga data om antalet RBC/trombocyttransfusioner som ges till försökspersonen. Märgsvar: Resultat från benmärgsaspirat och/eller biopsimorfologi kommer att registreras och bedömas för märgsvar i kombination med perifert blodsvar. Cytogenetiskt svar: cytogenetiska utvärderingar kommer att utföras på benmärgsaspirater/biopsier som erhållits under försöket. Molekylärt svar: molekylära profilutvärderingar kommer att utföras på benmärgsaspirater/biopsier som erhållits under försöket. Sjukdomssvar: Utredaren kommer att bestämma svar (CR, PR, stabil sjukdom (SD), PD/TF) på administrering av WT1-transducerade T-celler baserat på antalet benmärgsblaster och bedömningar av perifert blod. Ämnessjukdomshändelser, progression och överlevnad kommer att granskas, bedömas och registreras av utredaren. |
12 månader
|
|
Teknisk genomförbarhet av genmodifierad WT1 TCR-terapi hos patienter med myelodysplastiskt syndrom (MDS) eller akut myeloid leukemi (AML).
Tidsram: 12 månader
|
12 månader
|
|
|
Persistens av WT1 TCR-transducerade T-celler
Tidsram: 12 månader
|
Persistens av infunderade WT1 TCR-transducerade T-celler genom Vβ2.1 och tetramerfärgning och PCR för Vβ2.1 och TCR-vektorfragment.
|
12 månader
|
|
Funktionalitet och fenotyp av WT1 TCR-transducerade T-celler
Tidsram: 12 månader
|
Funktion kommer att utvärderas genom att mäta antigenspecifik intracellulär cytokinproduktion som svar på målceller som uttrycker HLA-A*201-alleler såväl som WT1.
Ytdifferentiering och minnesfenotyp kommer att bestämmas med hjälp av multiparameterflödescytometri.
|
12 månader
|
|
WT1-transkriptanalys i AML/MDS-celler
Tidsram: 12 månader
|
WT1-överuttryck kommer att användas som ett mått på sjukdomsövervakning på perifert blod och BMA-prover.
RT-qPCR kommer att användas för att detektera WT1-transkript.
|
12 månader
|
Samarbetspartners och utredare
Sponsor
Utredare
- Huvudutredare: Emma Morris, MD, University College London Hospitals
Studieavstämningsdatum
Studera stora datum
Studiestart
Primärt slutförande (Faktisk)
Avslutad studie (Faktisk)
Studieregistreringsdatum
Först inskickad
Först inskickad som uppfyllde QC-kriterierna
Första postat (Uppskatta)
Uppdateringar av studier
Senaste uppdatering publicerad (Faktisk)
Senaste inskickade uppdateringen som uppfyllde QC-kriterierna
Senast verifierad
Mer information
Termer relaterade till denna studie
Nyckelord
Ytterligare relevanta MeSH-villkor
Andra studie-ID-nummer
- D-00272-CT2014002
Läkemedels- och apparatinformation, studiedokument
Studerar en amerikansk FDA-reglerad läkemedelsprodukt
Studerar en amerikansk FDA-reglerad produktprodukt
Denna information hämtades direkt från webbplatsen clinicaltrials.gov utan några ändringar. Om du har några önskemål om att ändra, ta bort eller uppdatera dina studieuppgifter, vänligen kontakta register@clinicaltrials.gov. Så snart en ändring har implementerats på clinicaltrials.gov, kommer denna att uppdateras automatiskt även på vår webbplats .