Een fase I/II-studie van gen-gemodificeerde WT1 TCR-therapie bij MDS- en AML-patiënten
Eenarmige fase I/II-studie naar de veiligheid en werkzaamheid van gen-gemodificeerde WT1 TCR-therapie bij patiënten met myelodysplastisch syndroom (MDS) of acute myeloïde leukemie (AML) die er niet in zijn geslaagd een IWG-respons te bereiken of te behouden na therapie met een hypomethyleringsmiddel
Dit is een fase I/II-studie om de veiligheid, klinische werkzaamheid en haalbaarheid van een gen-gemodificeerde WT1 TCR-therapie te bepalen bij patiënten met myelodysplastisch syndroom (MDS) en acute myeloïde leukemie (AML).
De witte bloedcellen (T-cellen) van de patiënt zullen worden gemodificeerd door een gen over te dragen waardoor ze een nieuwe T-celreceptor (TCR) kunnen maken die fragmenten kan herkennen van een eiwit genaamd WT1 (Wilms' tumor 1) dat in abnormaal hoge concentraties aanwezig is op het oppervlak van myelodysplastische en leukemische cellen.
In dit onderzoek zullen ongeveer 25 deelnemers met een weefseltype van humaan leukocyten-antigeen A2 (HLA-A*0201) worden gerekruteerd die er niet in zijn geslaagd een IWG-gedefinieerde respons te bereiken of te behouden na therapie met een hypomethyleringsmiddel.
Studie Overzicht
Toestand
Interventie / Behandeling
Gedetailleerde beschrijving
Dit is een fase I/II-studie om de veiligheid, klinische werkzaamheid en haalbaarheid van een gen-gemodificeerde WT1 TCR-therapie te bepalen. Na het geven van geïnformeerde toestemming zal elke proefpersoon screeningbeoordelingen ondergaan, inclusief HLA-A*0201-screening (indien nog niet gedocumenteerd) en een beenmergaspiraat/biopsie (BMA) om te bepalen of de proefpersoon in aanmerking komt voor het onderzoek.
Onderwerpen ondergaan leukaferese binnen 14 dagen na screening.
Zodra de succesvolle vervaardiging van de WT1 TCR-getransduceerde T-cellen door de sponsor is bevestigd, krijgt elke proefpersoon gedurende vijf dagen een lymfodepletieve conditioneringsbehandeling toegediend, bestaande uit fludarabine x 5 dagen 30 mg/m2 intraveneus (i.v.) en methylprednisolon x 1 dag 500 mg i.v.m. Na voltooiing van het conditioneringsregime krijgen proefpersonen een infuus van WT1 TCR-getransduceerde T-cellen van ≤2 x 107/kg, gevolgd door dagelijkse IL-2 subcutane injecties (1 x 106 eenheden/m2 subcutaan (s.c.) od) gedurende 5 dagen.
Als er 3 maanden na de infusie geen IWG-respons is gemeld (aan een of meer criteria is voldaan), wordt de proefpersoon, indien overeengekomen door zowel de onderzoeker als de sponsor, aangeboden om een herhaalde infusie van WT1 TCR-getransduceerde T-cellen te krijgen.
Na de infusie gaan proefpersonen een intensieve periode van poliklinische follow-up in om hen te observeren op eventuele acute complicaties en toxiciteiten. De proefpersonen zullen vervolgens gedurende de eerste 6 maanden maandelijks in de kliniek worden gevolgd voor routinematige veiligheids- en klinische evaluaties, inclusief ziekteresponsevaluaties. Alle proefpersonen worden gedurende minimaal 12 maanden gevolgd.
Studietype
Inschrijving (Werkelijk)
Fase
- Fase 2
- Fase 1
Contacten en locaties
Studie Locaties
-
-
-
Brugge, België, B-8000
- AZ St Jan Brugge-Oostende AV
-
Leuven, België, B - 3000
- UZ Leuven
-
-
-
-
-
Dresden, Duitsland, 01307
- Uniklinikum Dresden
-
-
-
-
-
Bristol, Verenigd Koninkrijk, BS2 8ED
- University Hospitals Bristol NHS Foundation Trust
-
Leeds, Verenigd Koninkrijk, LS2 9LN
- The Leeds Teaching Hospitals Nhs Trust
-
London, Verenigd Koninkrijk, NW1 2PG
- University College London Hospitals NHS Trust
-
-
Deelname Criteria
Geschiktheidscriteria
Leeftijden die in aanmerking komen voor studie
Accepteert gezonde vrijwilligers
Geslachten die in aanmerking komen voor studie
Beschrijving
Belangrijkste opnamecriteria:
- Voor de proef zullen proefpersonen met MDS of AML worden gerekruteerd die een behandeling met een hypomethylerend middel hebben gekregen (ten minste 6 cycli azacitidine of 4 cycli decitabine), en OFWEL:
- Recidiverend, gedefinieerd als het niet behouden van een initiële IWG-respons
OF
• Stabiel, gedefinieerd als het niet bereiken van een IWG-respons
Proefpersonen die een behandeling met een hypomethylerend middel hebben gekregen als onderdeel van een combinatieregime, kunnen in aanmerking komen na overleg met de sponsor.
Proefpersonen van 18 jaar of ouder die een diagnose hebben van: OFWEL:
MDS met een IPSS van gemiddeld -2 of hoog en een van de volgende FAB-typen:
- Refractaire anemie met overtollige blasten (RAEB)
- Chronische myelomonocytische leukemie (CMML) met ten minste 10% beenmergblasten (WHO CMML II) OF
- AML (gediagnosticeerd volgens WHO-classificatie 2008 herziening)
- Proefpersonen met gedocumenteerd HLA-A*0201-positief serotype
- Proefpersonen met minder dan 30 procent beenmergontploffing
- Proefpersonen met recidiverende ziekte moeten minder dan 5 procent perifere blasten hebben
- Proefpersonen met stabiele ziekte moeten minder dan 10 procent perifere blasten hebben
- Proefpersonen met minder dan een verdubbeling van het aantal beenmergblasten tussen de start van de behandeling met hypomethyleringsmiddelen en de datum van screening
- Proefpersonen die het scherm 1-bezoek moeten voltooien binnen minimaal 28 dagen en maximaal 90 dagen na voltooiing van de behandeling met azacitidine of decitabine. Proefpersonen die de periode van 90 dagen hebben overschreden, kunnen in aanmerking komen na overleg met de sponsor.
- Onderwerpen met ECOG-status 0, 1 of 2
- Proefpersonen met ten minste één cytopenie (ANC <1000/μL, aantal bloedplaatjes <75.000/μL, Hgb <11g/dL of RBC-transfusieafhankelijkheid)
Belangrijkste uitsluitingscriteria:
verbetering of moleculaire respons na behandeling met azacitidine
- CMML-patiënten met een aantal witte bloedcellen > 13 x 109/L
- Acute promyelocytische leukemie (FAB M3-classificatie)
- Ongecontroleerde bijkomende ziekte
- Actieve maligniteit, behalve basaalcel- of plaveiselcelkanker of carcinoma in situ van de baarmoederhals of borst
- Bekende voorgeschiedenis van humaan immunodeficiëntievirus (hiv), hepatitis C-virus (HCV) of hepatitis B-virus (HBV) of positief voor humaan T-lymfocytenvirus (HTLV) of syfilis. • Actieve auto-immuunziekte
- Klinisch significante niet-hematologische toxiciteit na eerdere therapie chemotherapie hoger dan graad 1 volgens Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) (v 4.0)
- Proefpersonen die hemodialyse of peritoneale dialyse nodig hebben
- Zwangere en zogende vrouwen
- Proefpersonen die niet bereid of niet in staat zijn om adequate voorbehoedsmiddelen te gebruiken tijdens de screening en tijdens het onderzoek
- Proefpersonen die een grote operatie hebben ondergaan zonder volledig herstel in de afgelopen 28 dagen voorafgaand aan de screening
- Personen met een bekende overgevoeligheid voor cyclofosfamide, fludarabine, methylprednisolon of IL-2 (Interleukine-2)
Studie plan
Hoe is de studie opgezet?
Ontwerpdetails
- Primair doel: Behandeling
- Toewijzing: NVT
- Interventioneel model: Opdracht voor een enkele groep
- Masker: Geen (open label)
Wapens en interventies
Deelnemersgroep / Arm |
Interventie / Behandeling |
|---|---|
|
Experimenteel: Gen-gemodificeerde WT1 TCR-getransduceerde T-cellen
Een enkele dosis bulk WT1 TCR-getransduceerde T-cellen (≤ 2 x 107/kg) zal intraveneus (i.v.) worden toegediend volgens het in het protocol gespecificeerde conditioneringsregime voor lymfodepletie.
Bovendien zullen dagelijkse IL-2 subcutane injecties (1x106 eenheden/m2 subcutaan (s.c.)) worden toegediend gedurende 5 dagen gelijktijdig aan elke proefpersoon, na infusie van de ATIMP.
|
Gentherapie: autologe WT1 TCR-getransduceerde T-cellen toegediend via intraveneuze infusie
|
Wat meet het onderzoek?
Primaire uitkomstmaten
Uitkomstmaat |
Tijdsspanne |
|---|---|
|
Veiligheid na gen-gemodificeerde WT1 TCR T-celtherapie zoals gemeten aan de hand van vermoedelijke onverwachte ernstige bijwerkingen (SUSARS)
Tijdsspanne: 12 maanden
|
12 maanden
|
|
Percentage proefpersonen dat een of meer IWG-responscriteria bereikt na gen-gemodificeerde WT1 TCR T-celtherapie
Tijdsspanne: 12 maanden
|
12 maanden
|
Secundaire uitkomstmaten
Uitkomstmaat |
Maatregel Beschrijving |
Tijdsspanne |
|---|---|---|
|
Veiligheid en verdraagbaarheid van gen-gemodificeerde WT1 TCR-therapie zoals gemeten aan de hand van klinische laboratoriumparameters en bijwerkingen
Tijdsspanne: 12 maanden
|
12 maanden
|
|
|
Werkzaamheid van WT1 TCR-therapie zoals gemeten aan de hand van hematologische verbetering, algehele remissie, mergremissie, cytogenetische respons, moleculaire respons, stabiele ziekte, AML-transformatie, progressievrij, gebeurtenisvrij en algehele overleving
Tijdsspanne: 12 maanden
|
Hematologische respons (perifeer bloed): De hematologische respons zal worden beoordeeld aan de hand van hematologische resultaten en het vastleggen van gegevens over het aantal RBC-/bloedplaatjestransfusies dat aan de proefpersoon is gegeven. Beenmergaspiraat en/of biopsiemorfologieresultaten zullen worden geregistreerd en beoordeeld op beenmergrespons in combinatie met perifere bloedrespons Cytogenetische respons: cytogenetische evaluaties zullen worden uitgevoerd op beenmergaspiraten/biopsieën die tijdens het onderzoek zijn verkregen. Moleculaire respons: evaluaties van het moleculaire profiel zullen worden uitgevoerd op beenmergaspiraten/biopten die tijdens het onderzoek zijn verkregen. Ziekterespons: De onderzoeker zal de respons (CR, PR, stabiele ziekte (SD), PD/TF) op toediening van WT1-getransduceerde T-cellen bepalen op basis van het aantal beenmergblasten en beoordelingen van perifeer bloed. Ziektegebeurtenissen, progressie en overleving van de patiënt zullen worden beoordeeld, beoordeeld en geregistreerd door de onderzoeker. |
12 maanden
|
|
Technische haalbaarheid van gen-gemodificeerde WT1 TCR-therapie bij proefpersonen met Myelodysplastisch Syndroom (MDS) of Acute Myeloïde Leukemie (AML).
Tijdsspanne: 12 maanden
|
12 maanden
|
|
|
Persistentie van WT1 TCR-getransduceerde T-cellen
Tijdsspanne: 12 maanden
|
Persistentie van geïnfundeerde WT1 TCR-getransduceerde T-cellen door Vβ2.1- en tetrameerkleuring en PCR voor Vβ2.1- en TCR-vectorfragmenten.
|
12 maanden
|
|
Functionaliteit en fenotype van WT1 TCR-getransduceerde T-cellen
Tijdsspanne: 12 maanden
|
De functie zal worden geëvalueerd door het meten van antigeenspecifieke intracellulaire cytokineproductie als reactie op doelcellen die zowel HLA-A*201-allelen als WT1 tot expressie brengen.
Oppervlaktedifferentiatie en geheugenfenotype zullen worden bepaald met behulp van multi-parameter flowcytometrie.
|
12 maanden
|
|
WT1 Transcriptanalyse in AML/MDS-cellen
Tijdsspanne: 12 maanden
|
WT1-overexpressie zal worden gebruikt als maatstaf voor ziektemonitoring op perifeer bloed en BMA-monsters.
RT-qPCR zal worden gebruikt om WT1-transcripten te detecteren.
|
12 maanden
|
Medewerkers en onderzoekers
Sponsor
Onderzoekers
- Hoofdonderzoeker: Emma Morris, MD, University College London Hospitals
Studie record data
Bestudeer belangrijke data
Studie start
Primaire voltooiing (Werkelijk)
Studie voltooiing (Werkelijk)
Studieregistratiedata
Eerst ingediend
Eerst ingediend dat voldeed aan de QC-criteria
Eerst geplaatst (Schatting)
Updates van studierecords
Laatste update geplaatst (Werkelijk)
Laatste update ingediend die voldeed aan QC-criteria
Laatst geverifieerd
Meer informatie
Termen gerelateerd aan deze studie
Trefwoorden
Aanvullende relevante MeSH-voorwaarden
Andere studie-ID-nummers
- D-00272-CT2014002
Informatie over medicijnen en apparaten, studiedocumenten
Bestudeert een door de Amerikaanse FDA gereguleerd geneesmiddel
Bestudeert een door de Amerikaanse FDA gereguleerd apparaatproduct
Deze informatie is zonder wijzigingen rechtstreeks van de website clinicaltrials.gov gehaald. Als u verzoeken heeft om uw onderzoeksgegevens te wijzigen, te verwijderen of bij te werken, neem dan contact op met register@clinicaltrials.gov. Zodra er een wijziging wordt doorgevoerd op clinicaltrials.gov, wordt deze ook automatisch bijgewerkt op onze website .