Un estudio de fase I/II de la terapia TCR WT1 modificada genéticamente en pacientes con SMD y AML
Estudio de fase I/II de un solo brazo sobre la seguridad y eficacia de la terapia TCR WT1 modificada genéticamente en pacientes con síndrome mielodisplásico (MDS) o leucemia mieloide aguda (AML) que no lograron o mantuvieron una respuesta IWG después de la terapia con agentes hipometilantes
Este es un ensayo de Fase I/II para determinar la seguridad, la eficacia clínica y la viabilidad de una terapia TCR WT1 modificada genéticamente en pacientes con síndrome mielodisplásico (MDS) y leucemia mieloide aguda (AML).
Los glóbulos blancos (células T) del paciente se modificarán mediante la transferencia de un gen que les permite producir un nuevo receptor de células T (TCR) que puede reconocer fragmentos de una proteína llamada WT1 (tumor de Wilms 1) que está presente en niveles anormalmente altos en la superficie de células mielodisplásicas y leucémicas.
En este ensayo, se reclutarán aproximadamente 25 participantes con un tipo de tejido de antígeno leucocitario humano A2 (HLA-A*0201) que no lograron o mantuvieron una respuesta definida por IWG después de la terapia con agentes hipometilantes.
Descripción general del estudio
Estado
Intervención / Tratamiento
Descripción detallada
Este es un ensayo de Fase I/II para determinar la seguridad, la eficacia clínica y la viabilidad de una terapia TCR WT1 modificada genéticamente. Después de proporcionar el consentimiento informado, cada sujeto se someterá a evaluaciones de detección, incluida la detección de HLA-A*0201 (si aún no está documentada) y un aspirado/biopsia de médula ósea (BMA) para determinar la elegibilidad del sujeto para el ensayo.
Los sujetos se someterán a leucaféresis dentro de los 14 días posteriores a la selección.
Una vez que el patrocinador haya confirmado la fabricación exitosa de las células T transducidas por TCR WT1, a cada sujeto se le administrará un régimen de acondicionamiento linfodepletivo durante cinco días que consiste en fludarabina x 5 días 30 mg/m2 por vía intravenosa (i.v.) y metilprednisolona x 1 día 500 mg i.v. Al finalizar el régimen de acondicionamiento, los sujetos recibirán una infusión de ≤2 x 107/kg de células T transducidas por TCR WT1, seguida de inyecciones subcutáneas diarias de IL-2 (1 x 106 unidades/m2 subcutáneas (s.c.) od) durante 5 días.
Si no se ha informado una respuesta IWG (se cumplen uno o más criterios) a los 3 meses posteriores a la infusión, entonces, si tanto el investigador como el patrocinador están de acuerdo, se le ofrecerá al sujeto una infusión repetida de células T transducidas con TCR WT1.
Después de la infusión, los sujetos entrarán en un período intensivo de seguimiento ambulatorio para observarlos en busca de complicaciones agudas y toxicidades. Luego, los sujetos serán seguidos mensualmente en la clínica durante los primeros 6 meses para evaluaciones clínicas y de seguridad de rutina, incluidas las evaluaciones de respuesta a la enfermedad. Todos los sujetos serán seguidos durante un mínimo de 12 meses.
Tipo de estudio
Inscripción (Actual)
Fase
- Fase 2
- Fase 1
Contactos y Ubicaciones
Ubicaciones de estudio
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Dresden, Alemania, 01307
- Uniklinikum Dresden
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Brugge, Bélgica, B-8000
- AZ St Jan Brugge-Oostende AV
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Leuven, Bélgica, B - 3000
- UZ Leuven
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Bristol, Reino Unido, BS2 8ED
- University Hospitals Bristol NHS Foundation Trust
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Leeds, Reino Unido, LS2 9LN
- The Leeds Teaching Hospitals Nhs Trust
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London, Reino Unido, NW1 2PG
- University College London Hospitals NHS Trust
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Criterios de participación
Criterio de elegibilidad
Edades elegibles para estudiar
Acepta Voluntarios Saludables
Géneros elegibles para el estudio
Descripción
Criterios clave de inclusión:
- El ensayo reclutará sujetos con MDS o AML que hayan recibido terapia con un agente hipometilante (al menos 6 ciclos de azacitidina o 4 ciclos de decitabina), y YA SEA:
- Recaída, definida como la incapacidad de mantener una respuesta IWG inicial
O
• Estable, definida como la imposibilidad de lograr una respuesta de IWG
Los sujetos que hayan recibido terapia con agentes hipometilantes como parte de un régimen combinado pueden ser elegibles después de discutirlo con el Patrocinador.
Sujetos de 18 años o más que tienen un diagnóstico de, YA SEA:
MDS con un IPSS de intermedio -2, o alto y uno de los siguientes tipos de FAB:
- Anemia refractaria con exceso de blastos (RAEB)
- Leucemia mielomonocítica crónica (CMML) con al menos un 10 % de blastos en la médula ósea (CMML II de la OMS) O
- LMA (diagnosticada según la clasificación de la OMS, revisión de 2008)
- Sujetos con serotipo positivo HLA-A*0201 documentado
- Sujetos con menos del 30 por ciento de blastos en la médula ósea
- Los sujetos con enfermedad recidivante deben tener menos del 5 % de blastos periféricos
- Los sujetos con enfermedad estable deben tener menos del 10 por ciento de blastos periféricos
- Sujetos con menos del doble del recuento de blastos en la médula ósea entre el inicio de la terapia con agentes hipometilantes y la fecha de la selección
- Sujetos para completar la visita de pantalla 1 dentro de un mínimo de 28 días y un máximo de 90 días desde la finalización de la terapia con azacitidina o decitabina. Los sujetos que hayan excedido la ventana de 90 días pueden ser elegibles después de discutirlo con el Patrocinador.
- Sujetos con estado ECOG 0, 1 o 2
- Sujetos que tienen al menos una citopenia (RAN <1000/μL, recuento de plaquetas <75 000/μL, Hgb <11 g/dL o dependencia de transfusiones de glóbulos rojos)
Criterios clave de exclusión:
mejora o respuesta molecular después del tratamiento con azacitidina
- Pacientes con CMML que tienen un recuento de glóbulos blancos > 13 x 109/L
- Leucemia promielocítica aguda (Clasificación FAB M3)
- Enfermedad intercurrente no controlada
- Neoplasia maligna activa, excepto cáncer de piel de células basales o de células escamosas o carcinoma in situ de cuello uterino o mama
- Antecedentes conocidos de virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), virus de la hepatitis C (VHC) o virus de la hepatitis B (VHB) o positivo para el virus de los linfocitos T humanos (HTLV) o sífilis. • Enfermedad autoinmune activa
- Toxicidad no hematológica clínicamente significativa después de la quimioterapia de terapia previa superior al grado 1 según los Criterios de Terminología Común para Eventos Adversos (CTCAE) (v 4.0)
- Sujetos que requieren hemodiálisis o diálisis peritoneal
- Mujeres embarazadas y lactantes
- Sujetos que no quieran o no puedan usar las precauciones anticonceptivas adecuadas en la selección y durante todo el ensayo
- Sujetos que se han sometido a una cirugía mayor sin una recuperación completa en los últimos 28 días antes de la selección
- Sujetos con hipersensibilidad conocida a ciclofosfamida, fludarabina, metilprednisolona o IL-2 (interleucina-2)
Plan de estudios
¿Cómo está diseñado el estudio?
Detalles de diseño
- Propósito principal: Tratamiento
- Asignación: N / A
- Modelo Intervencionista: Asignación de un solo grupo
- Enmascaramiento: Ninguno (etiqueta abierta)
Armas e Intervenciones
Grupo de participantes/brazo |
Intervención / Tratamiento |
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Experimental: Células T transducidas con TCR WT1 modificadas genéticamente
Se administrará por vía intravenosa (i.v.) una dosis única de linfocitos T transducidos con TCR WT1 a granel (≤ 2 x 107/kg) siguiendo el régimen de acondicionamiento linfodepletivo especificado en el protocolo.
Además, se administrarán inyecciones subcutáneas diarias de IL-2 (1x106 unidades/m2 por vía subcutánea (s.c.)) durante 5 días de manera concomitante a cada sujeto, luego de la infusión de ATIMP.
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Terapia génica: Células T autólogas transducidas con WT1 TCR administradas mediante infusión intravenosa
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¿Qué mide el estudio?
Medidas de resultado primarias
Medida de resultado |
Periodo de tiempo |
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Seguridad después de la terapia con células T WT1 TCR modificadas genéticamente según lo medido por sospechas de reacciones adversas graves inesperadas (SUSARS)
Periodo de tiempo: 12 meses
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12 meses
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Proporción de sujetos que lograron uno o más criterios de respuesta IWG después de la terapia con células T WT1 TCR modificadas genéticamente
Periodo de tiempo: 12 meses
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12 meses
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Medidas de resultado secundarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Seguridad y tolerabilidad de la terapia TCR WT1 modificada genéticamente según lo medido por parámetros de laboratorio clínico y eventos adversos
Periodo de tiempo: 12 meses
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12 meses
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Eficacia de la terapia con TCR WT1 medida por la mejora hematológica, la tasa de remisión general, la remisión de la médula, la respuesta citogenética, la respuesta molecular, la enfermedad estable, la transformación de AML, la supervivencia libre de progresión, libre de eventos y general
Periodo de tiempo: 12 meses
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Respuesta hematológica (sangre periférica): la respuesta hematológica se evaluará mediante los resultados hematológicos y la captura de datos sobre el número de transfusiones de glóbulos rojos/plaquetas que se le dan al sujeto. Respuesta de la médula ósea: se registrarán los resultados de la morfología de la biopsia o del aspirado de médula ósea y se evaluará la respuesta de la médula ósea en combinación con la respuesta de la sangre periférica. Respuesta citogenética: se realizarán evaluaciones citogenéticas en los aspirados/biopsias de la médula ósea obtenidos durante el ensayo. Respuesta molecular: se realizarán evaluaciones del perfil molecular en aspirados/biopsias de médula ósea obtenidas durante el ensayo. Respuesta a la enfermedad: el investigador determinará la respuesta (RC, PR, enfermedad estable [SD], PD/TF) a la administración de células T transducidas con WT1 según el recuento de blastos en la médula ósea y las evaluaciones de sangre periférica. El investigador revisará, evaluará y registrará los eventos de la enfermedad del sujeto, la progresión y la supervivencia. |
12 meses
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Viabilidad técnica de la terapia TCR WT1 modificada genéticamente en sujetos con síndrome mielodisplásico (MDS) o leucemia mieloide aguda (AML).
Periodo de tiempo: 12 meses
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12 meses
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Persistencia de células T transducidas por TCR WT1
Periodo de tiempo: 12 meses
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Persistencia de células T transducidas con TCR WT1 infundidas mediante tinción con Vβ2.1 y tetrámero y PCR para fragmentos de vector Vβ2.1 y TCR.
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12 meses
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Funcionalidad y fenotipo de las células T transducidas por TCR WT1
Periodo de tiempo: 12 meses
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La función se evaluará midiendo la producción de citoquinas intracelulares específicas de antígeno en respuesta a células diana que expresan alelos HLA-A*201 así como WT1.
La diferenciación de superficie y el fenotipo de memoria se determinarán mediante citometría de flujo multiparámetro.
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12 meses
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Análisis de transcripción WT1 en células AML/MDS
Periodo de tiempo: 12 meses
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La sobreexpresión de WT1 se utilizará como medida de control de enfermedades en muestras de sangre periférica y BMA.
Se usará RT-qPCR para detectar transcripciones de WT1.
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12 meses
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Investigadores
- Investigador principal: Emma Morris, MD, University College London Hospitals
Fechas de registro del estudio
Fechas importantes del estudio
Inicio del estudio
Finalización primaria (Actual)
Finalización del estudio (Actual)
Fechas de registro del estudio
Enviado por primera vez
Primero enviado que cumplió con los criterios de control de calidad
Publicado por primera vez (Estimar)
Actualizaciones de registros de estudio
Última actualización publicada (Actual)
Última actualización enviada que cumplió con los criterios de control de calidad
Última verificación
Más información
Términos relacionados con este estudio
Palabras clave
Términos MeSH relevantes adicionales
Otros números de identificación del estudio
- D-00272-CT2014002
Información sobre medicamentos y dispositivos, documentos del estudio
Estudia un producto farmacéutico regulado por la FDA de EE. UU.
Estudia un producto de dispositivo regulado por la FDA de EE. UU.
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