MDS 和 AML 患者基因修饰 WT1 TCR 治疗的 I/II 期研究
基因修饰的 WT1 TCR 治疗在低甲基化剂治疗后未能达到或维持 IWG 反应的骨髓增生异常综合征 (MDS) 或急性髓性白血病 (AML) 患者的安全性和有效性的单臂 I/II 期研究
这是一项 I/II 期试验，旨在确定基因修饰的 WT1 TCR 疗法在骨髓增生异常综合征 (MDS) 和急性髓性白血病 (AML) 患者中的安全性、临床疗效和可行性。
患者的白细胞 (T 细胞) 将通过转移基因进行修饰，使它们能够制造新的 T 细胞受体 (TCR)，该受体可以识别异常高水平存在的称为 WT1（维尔姆斯肿瘤 1）的蛋白质片段在骨髓增生异常和白血病细胞的表面。
在该试验中，将招募大约 25 名具有人类白细胞抗原 A2 (HLA-A*0201) 组织类型的参与者，他们在低甲基化剂治疗后未能达到或维持 IWG 定义的反应。
研究概览
详细说明
这是一项 I/II 期试验，旨在确定基因修饰的 WT1 TCR 疗法的安全性、临床疗效和可行性。 在提供知情同意书后，每位受试者将接受筛查评估，包括 HLA-A*0201 筛查（如果尚未记录）和骨髓穿刺/活检 (BMA)，以确定受试者是否符合试验资格。
受试者将在筛选后 14 天内接受白细胞分离术。
一旦赞助商确认成功制造了 WT1 TCR 转导的 T 细胞，将对每个受试者进行为期五天的淋巴细胞清除调节方案，包括氟达拉滨 x 5 天 30mg/m2 静脉注射（i.v.）和甲泼尼龙 x 1 天 500 mg i.v. 完成预处理方案后，受试者将接受 ≤2 x 107/kg 的 WT1 TCR 转导 T 细胞输注，然后每天皮下注射 IL-2（1 x 106 单位/平方米皮下 (s.c.) od），持续 5 天天。
如果在输注后 3 个月未报告 IWG 反应（满足一个或多个标准），则如果研究者和申办者均同意，将向受试者提供重复输注 WT1 TCR 转导的 T 细胞。
输注后，受试者将进入密集的门诊随访期，以观察他们是否有任何急性并发症和毒性。 然后在前 6 个月每月在诊所对受试者进行随访，以进行常规安全性和临床评估，包括疾病反应评估。 所有受试者将接受至少 12 个月的随访。
研究类型
注册 (实际的)
阶段
- 阶段2
- 阶段1
联系人和位置
学习地点
-
-
-
Dresden、德国、01307
- Uniklinikum Dresden
-
-
-
-
-
Brugge、比利时、B-8000
- AZ St Jan Brugge-Oostende AV
-
Leuven、比利时、B - 3000
- UZ Leuven
-
-
-
-
-
Bristol、英国、BS2 8ED
- University Hospitals Bristol NHS Foundation Trust
-
Leeds、英国、LS2 9LN
- The Leeds Teaching Hospitals Nhs Trust
-
London、英国、NW1 2PG
- University College London Hospitals NHS Trust
-
-
参与标准
资格标准
适合学习的年龄
接受健康志愿者
有资格学习的性别
描述
关键纳入标准：
- 该试验将招募接受低甲基化药物治疗（至少 6 个周期的阿扎胞苷或 4 个周期的地西他滨）的 MDS 或 AML 受试者，并且是：
- 复发，定义为未能维持最初的 IWG 响应
或者
• 稳定，定义为未能获得 IWG 响应
在与主办方讨论后，作为联合方案的一部分接受低甲基化剂治疗的受试者可能符合条件。
年龄在 18 岁或以上且诊断为：
IPSS 为中级 -2 或高的 MDS 以及以下 FAB 类型之一：
- 难治性贫血伴原始细胞过多 (RAEB)
- 具有至少 10% 骨髓母细胞的慢性粒单核细胞白血病 (CMML) (WHO CMML II) 或
- AML（根据WHO分类2008年修订诊断）
- 具有记录的 HLA-A*0201 阳性血清型的受试者
- 骨髓原始细胞少于 30% 的受试者
- 患有复发性疾病的受试者的外周原始细胞必须少于 5%
- 病情稳定的受试者外周原始细胞必须少于 10%
- 在低甲基化剂治疗开始和筛选日期之间骨髓原始细胞计数少于加倍的受试者
- 受试者在完成阿扎胞苷或地西他滨治疗后最少 28 天至最多 90 天内完成 1 次访视。 超过 90 天窗口的受试者在与赞助商讨论后可能符合条件。
- ECOG 状态为 0、1 或 2 的受试者
- 至少有一种血细胞减少症（ANC <1000/μL，血小板计数 <75,000/μL，Hgb <11g/dL 或 RBC 输血依赖）的受试者
关键排除标准：
阿扎胞苷治疗后的改善或分子反应
- 白细胞计数 > 13 x 109/L 的 CMML 患者
- 急性早幼粒细胞白血病（FAB M3 分类）
- 不受控制的并发疾病
- 活动性恶性肿瘤，基底细胞或鳞状细胞皮肤癌或宫颈或乳房原位癌除外
- 人类免疫缺陷病毒 (HIV)、丙型肝炎病毒 (HCV) 或乙型肝炎病毒 (HBV) 或人类 T 淋巴细胞病毒 (HTLV) 或梅毒阳性的已知病史。 • 活动性自身免疫疾病
- 根据不良事件通用术语标准 (CTCAE) (v 4.0)，既往化疗后临床显着的非血液学毒性高于 1 级
- 需要血液透析或腹膜透析的受试者
- 孕妇及哺乳期妇女
- 受试者不愿意或不能在筛选和整个试验期间采取充分的避孕措施
- 在筛选前的最后 28 天内接受过大手术但未完全康复的受试者
- 已知对环磷酰胺、氟达拉滨、甲泼尼龙或 IL-2 (Interleukin-2) 过敏的受试者
学习计划
研究是如何设计的？
设计细节
- 主要用途：治疗
- 分配：不适用
- 介入模型：单组作业
- 屏蔽：无（打开标签）
武器和干预
参与者组/臂 |
干预/治疗 |
|---|---|
|
实验性的：基因修饰的 WT1 TCR 转导的 T 细胞
单剂量大量 WT1 TCR 转导的 T 细胞（≤ 2 x 107/kg）将按照方案指定的淋巴清除预处理方案静脉内 (i.v.) 给药。
此外，在输注 ATIMP 后，每天将 IL-2 皮下注射（1x106 单位/平方米皮下 (s.c.)）同时给予每个受试者 5 天。
|
基因治疗：自体 WT1 TCR 转导的 T 细胞通过静脉输注给药
|
研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
大体时间 |
|---|---|
|
通过疑似意外严重不良反应 (SUSARS) 衡量基因修饰 WT1 TCR T 细胞治疗后的安全性
大体时间：12个月
|
12个月
|
|
在基因修饰的 WT1 TCR T 细胞治疗后达到一项或多项 IWG 反应标准的受试者比例
大体时间：12个月
|
12个月
|
次要结果测量
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
|---|---|---|
|
通过临床实验室参数和不良事件测量的基因修饰 WT1 TCR 疗法的安全性和耐受性
大体时间：12个月
|
12个月
|
|
|
通过血液学改善、总体缓解率、骨髓缓解、细胞遗传学反应、分子反应、疾病稳定、AML 转化、无进展、无事件和总体生存来衡量 WT1 TCR 疗法的疗效
大体时间：12个月
|
血液学反应（外周血）：血液学反应将通过血液学结果和获取关于给予受试者的红细胞/血小板输注次数的数据来评估。 骨髓反应：将记录骨髓抽吸和/或活检形态学结果，并结合外周血反应评估骨髓反应 细胞遗传学反应：将对试验期间获得的骨髓抽吸/活检进行细胞遗传学评估。 分子反应：将对试验期间获得的骨髓抽吸物/活组织检查进行分子谱评估。 疾病反应：研究者将根据骨髓母细胞计数和外周血评估确定对施用 WT1 转导的 T 细胞的反应（CR、PR、疾病稳定 (SD)、PD/TF）。 受试者疾病事件、进展和存活将由研究者审查、评估和记录。 |
12个月
|
|
基因修饰的 WT1 TCR 疗法在骨髓增生异常综合征 (MDS) 或急性髓性白血病 (AML) 患者中的技术可行性。
大体时间：12个月
|
12个月
|
|
|
WT1 TCR 转导的 T 细胞的持久性
大体时间：12个月
|
通过 Vβ2.1 和四聚体染色以及 Vβ2.1 和 TCR 载体片段的 PCR，输注 WT1 TCR 转导的 T 细胞的持久性。
|
12个月
|
|
WT1 TCR 转导的 T 细胞的功能和表型
大体时间：12个月
|
将通过测量响应于表达 HLA-A*201 等位基因和 WT1 的靶细胞的抗原特异性细胞内细胞因子产生来评估功能。
表面分化和记忆表型将使用多参数流式细胞术来确定。
|
12个月
|
|
AML/MDS 细胞中的 WT1 转录本分析
大体时间：12个月
|
WT1 过表达将用作外周血和 BMA 样本的疾病监测指标。
RT-qPCR 将用于检测 WT1 转录本。
|
12个月
|
合作者和调查者
调查人员
- 首席研究员：Emma Morris, MD、University College London Hospitals
研究记录日期
研究主要日期
学习开始
初级完成 (实际的)
研究完成 (实际的)
研究注册日期
首次提交
首先提交符合 QC 标准的
首次发布 (估计)
研究记录更新
最后更新发布 (实际的)
上次提交的符合 QC 标准的更新
最后验证
更多信息
此信息直接从 clinicaltrials.gov 网站检索，没有任何更改。如果您有任何更改、删除或更新研究详细信息的请求，请联系 register@clinicaltrials.gov. clinicaltrials.gov 上实施更改，我们的网站上也会自动更新.