腎臓移植におけるベースライン hCMV 特異的 T 細胞応答に基づくヒト サイトメガロ ウイルス (hCMV) 感染の予測に関する前向きランダム化研究 (RESPECT)

ヒト サイトメガロ ウイルス (hCMV) は、固形臓器移植後の最初の数ヶ月で最も一般的な日和見病原体です。 従来、腎移植患者の hCMV 感染は、間接的に急性拒絶反応、慢性移植片機能不全、移植片喪失、さらには患者死亡率の増加のリスクの増加と関連しています。

hCMV 感染を発症する感受性は、本質的にウイルスに関するドナーと受容体の免疫状態によって決定されます。 hCMV感染および疾患を発症するリスクが高い。 実際、hCMV の予防療法を実施しないと、リスクのあるこの集団の 60 ～ 70% が感染症 (血液中のウイルスの存在) に罹患し、最大約 20% が関連する全身性疾患 (ウイルスの組織への侵入) を発症します。 . 興味深いことに、HIV ウイルス陽性で移植片を受け取った患者の hCMV 感染の発生率は約 20% であり、移植後にポリクローナル抗体を投与して細胞枯渇療法を行うと 30% に増加します。

現在、hCMV による感染を防ぐための 2 つの治療オプションがあります。 1 つは予防的で、リスクがあると考えられるすべての患者 (ドナー IgG+、レシピエント IgG-) に抗ウイルス療法を移植後約 90 ～ 100 日間経口投与します。末梢血は、移植後、出現するまで定期的に監視されます (現在、ウイルス核酸のポリメラーゼ連鎖反応 (PCR) 検出による)。したがって、集中的な抗ウイルス療法が必要になります。 薬理学的介入なしと比較した場合、両方の治療戦略は、hCMV および他のヘルペス ウイルス型疾患の発症の大幅な減少、さらには急性移植片拒絶の発生率の減少を示しました。 ただし、これら 2 つの代替治療法の有効性を比較した前向きランダム化研究はほとんどありません。 最近、ドイツのグループが、hCMV に対する血清学的リスクの高い腎移植を受けた 148 人の患者のグループにおいて、ガンシクロビルの予防経口投与とガンシクロビルの静脈内投与の有効性を前向きに比較しました。 興味深いことに、予防的経口療法を受けたグループは、ガンシクロビルを投与されたグループよりも 4 年間の追跡調査で移植片の生存率が高かった (死亡については打ち切られていない)。最初の無症候期間中の臓器に対するウイルスの潜在的な有害な影響は、最初から予防療法の利点を説明することができます.

これらの結果は、現在リスクがあると考えられているすべての患者（R - / D +）のウイルス感染の発症を防ぐために全身予防が必要であることを示唆しているように見えるため、臨床的および社会経済的の両方で重要な意味を持っています. さらに、さまざまな血清学的ドナー/レシピエントの組み合わせを持つ腎移植レシピエントの大規模なグループにおける経口バルガンシクロビルによる一次予防と早期治療予防（先制療法）を比較した別の興味深い研究では、血清学的R + / R +の組み合わせで最大53％の血清学的CMV感染の発生率による治療。 この意味で、最新の国際コンセンサスガイドラインは、血清陽性ドナーから移植片を受け取る血清陽性患者のグループに対して、ある程度高い証拠で、両方のタイプの治療（早期および予防）が受け入れられることを示しています。 治験責任医師ユニットは、過去 2 年間、予防的プロトコルを採用し、R + / D + ペアのウイルス複製を体系的に監視しています。この変更は 2 年前に導入され、その前にすべての R + / R + 患者に予防的治療が行われました。 この変更は、サイトメガリック感染の予防に関して改善された結果にはつながっていません。

hCMVを予防するさまざまな治療戦略の有効性を調べた研究結果の間のこのような食い違いはすべて、サイトメガラ感染症を発症するリスクが本当に高い患者を特定するために現在利用できる診断能力が貧弱であることによって説明できます。 これは、hCMV 感染が血清陽性 (R+) であっても移植後に一部の患者 (15-20%) で再発するという事実によって示されます。パーセンテージ (10-15%) は依然として感染しており、血清陽性の移植片 (R+) を移植された血清陰性 (R-) の患者の 70-80% が、予防的治療を受けない限り移植後の hCMV 感染を発症するにもかかわらず、約 20-30% ％ 決して。 これらすべてが、この分野における重要な治療上の矛盾につながります。たとえば、血清反応陽性のレシピエントの大半は hCMV 感染を発症しないにもかかわらず、全員がウイルス血症の集中的で費用のかかるモニタリングを受けます。予防的治療を受けている患者は、治療中止時に感染症を発症することはなく、そのような予防的抗ウイルス治療を継続することは、臨床移植コミュニティ全体で提案されており、移植後の hCMV 感染症を発症するリスクの免疫監視は、現在の臨床診療では非常に貧弱であることを示唆しています。 メモリー/エフェクター T 細胞が、一般的なウイルスの複製と生存、特に hCMV の制御において極めて重要な役割を果たすことは十分に確立されています。 細胞傷害性 CD8+ T 細胞が無数の免疫原性 hCMV ウイルスタンパク質によって活性化されることが報告されていますが、優勢で最も強力な応答は、前初期抗原-1 (IE-1) およびリン酸化タンパク質 65 (pp65) に向けられています。 、hCMV複製の制御において重要な役割を果たすと考えられています。 最近発表された研究は、そのような細胞応答が移植後の感染の制御と予防にさえ重要であることを示唆しています。

ただし、そのような出版物はすべて、患者が慢性的な免疫抑制療法の影響を受けている間の移植後の期間に言及しており、通常の臨床診療にはほとんど適用できないアッセイを使用して T 細胞応答を評価しています。 このようなアッセイは利用可能ではありますが、hCMV 特異的免疫応答を評価するための日常的な臨床診療では使用されていません。

評価中の記憶細胞と液性応答の両方を評価するための最も正確な機能アッセイの 1 つは、インターフェロン-γ ELISPOT アッセイです。 このアッセイは、個々の細胞が刺激される際の抗原特異的記憶応答頻度を測定します。

移植における最近の研究では、ELISPOT によるアロ反応性の高い循環ドナー特異的 T 細胞の検出が、急性拒絶反応または移植後の慢性移植片機能不全のリスクを評価する際に予後的価値を提供することが確立されています。 同様に、ELISPOT は、感度と特異性の両方で、ウイルス感染のリスクが低いことに関連する反応性の高い hCMV 特異的 T 細胞を検出できることが示されています。

研究者グループは最近、移植前の特定の hCMV (IE-1) T 細胞の低頻度率が、hCMV に対して採用された治療戦略に関係なく、移植後の hCMV 感染のリスクが高い腎移植レシピエントを正確に特定することを発表しました。 驚くべきことに、ポリクローナル抗体（チモグロブリン®）による導入療法を受けている患者でも同じ結果が観察されました。 したがって、研究者は、そのようなアッセイアプローチにより、hCMV の血清学的状態に関係なく、感染症を発症するリスクのある患者を正確に特定できると考えています。