Prospektiv, randomiserad studie för att förutsäga infektion med humant cytomegalovirus (hCMV) baserat på baslinje hCMV-specifikt T-cellssvar vid njurtransplantation (RESPECT)

Humant cytomegalovirus (hCMV) är den vanligaste opportunistiska patogenen under de första månaderna efter solid organtransplantation. Traditionellt är hCMV-infektion hos njurtransplanterade patienter indirekt associerad med en ökad risk för akut avstötning, kronisk transplantatdysfunktion, transplantatförlust och till och med ökad patientdödlighet.

Mottagligheten för att utveckla hCMV-infektion bestäms i huvudsak av donatorns och receptorns immunstatus med avseende på viruset, varvid seronegativa mottagare (IgG) som får ett transplantat från en seropositiv donator (IgG+) är gruppen patienter med en särskilt hög risk för att utveckla hCMV-infektion och sjukdom. I själva verket, utan administrering av en förebyggande terapi för hCMV, har 60 till 70 % av denna riskpopulation en infektion (närvaro av virus i blodet) och upp till cirka 20 % kommer att utveckla associerad systemisk sjukdom (viral invasion av vävnader) . Intressant nog är förekomsten av hCMV-infektion hos patienter som är seropositiva för HIV-viruset och får ett transplantat cirka 20 %, vilket ökar till 30 % om de ges cellutarmningsterapier med polyklonala antikroppar administrerade efter transplantation.

Det finns för närvarande två behandlingsalternativ för att förhindra infektion av hCMV; Den ena är profylaktisk, varvid den antivirala behandlingen administreras oralt i cirka 90 till 100 dagar efter transplantationen hos alla patienter som anses vara i riskzonen (donator IgG+, mottagare IgG-) och den andra är förebyggande terapi, där närvaron av virus i perifert blod övervakas periodiskt efter transplantation tills det uppträder (för närvarande genom polymeraskedjereaktion (PCR)-detektion av virala nukleinsyror), vilket utlöser behovet av intensiv antiviral terapi. Jämfört med ingen farmakologisk intervention, har båda terapeutiska strategierna visat en signifikant minskning av utvecklingen av hCMV och andra sjukdomar av herpesvirustyp, och till och med en minskning av förekomsten av akut transplantatavstötning. Det finns dock få prospektiva randomiserade studier som jämför effektiviteten av dessa två terapeutiska alternativ. Nyligen jämförde en tysk grupp prospektivt effekten av profylaktisk oral ganciklovir kontra intravenös ganciklovirbehandling i en grupp på 148 patienter som fick njurtransplantationer med hög serologisk risk för hCMV. Intressant nog hade gruppen som fick profylaktisk oral terapi en högre transplantatöverlevnad vid 4 års uppföljning (ocensurerad för dödsfall) än gruppen som fick ganciklovir, vilket tyder på att trots administrering av intensiv intravenös terapi vid tidpunkten för upptäckt av viruset i blodet, kan virusets potentiella skadliga effekt på organen under den inledande asymptomatiska perioden förklara fördelarna med profylaktisk terapi från början.

Dessa resultat har viktiga implikationer, både kliniska och socioekonomiska, eftersom de verkar antyda behovet av systemisk profylax för att förhindra utvecklingen av virusinfektion hos alla patienter som för närvarande anses vara i riskzonen (R -/D +). Dessutom visade en annan intressant studie som jämförde primär profylax med oralt valganciklovir kontra tidig terapiprevention (förebyggande terapi) i en stor grupp av njurtransplanterade mottagare med olika serologiska donator/mottagare-kombinationer, signifikant högre frekvens av viremi och CMV-sjukdom hos patienter som fick behandling med en incidens av serologisk CMV-infektion på upp till 53 % i serologiska R+/R+-kombinationer. I denna mening indikerar de senaste internationella konsensusriktlinjerna att båda typerna av terapi (tidig och profylaktisk) är acceptabla, med en viss grad av måttligt höga bevis, för grupper av seropositiva patienter som får ett transplantat från en seropositiv donator. Utredarenheten har antagit ett förebyggande protokoll under de senaste två åren, som systematiskt övervakar viral replikation i R + / D + par, utom hos de patienter som får immunsuppressiv behandling med Thymoglobulin till vilka utredaren tilldelar en profylaktisk behandling med oral valganciklovir i 3 månader.Denna förändring infördes för 2 år sedan innan en profylaktisk behandling gavs till alla R+/R+-patienter. Denna förändring har inte lett till förbättrade resultat när det gäller förebyggande av cytomegalisk infektion.

Alla sådana skillnader mellan studieresultat som undersöker effektiviteten av olika terapeutiska strategier som förhindrar hCMV kan förklaras av de dåliga diagnostiska kapaciteterna som för närvarande finns tillgängliga för att identifiera de patienter som verkligen löper hög risk att utveckla cytomegalisk infektion. Detta illustreras av det faktum att hCMV-infektion återkommer hos vissa patienter (15-20 %) efter transplantation trots att de är seropositiva (R+) och att, medan majoriteten av patienter som får profylaktisk behandling aldrig utvecklar cytomegalisk infektion efter att den avbrutits, en liten procent (10-15%) gör det fortfarande, och att även om 70-80% av seronegativa (R-) patienter som får ett seropositivt transplantat (R+) kommer att utveckla hCMV-infektion efter transplantation om de inte får profylaktisk behandling, cirka 20-30 % vill aldrig. Allt detta leder till viktiga terapeutiska motsägelser inom detta område som att även om majoriteten av seropositiva mottagare inte kommer att utveckla hCMV-infektion, kommer alla fortfarande att få en intensiv och kostsam övervakning för viremi, och att även om en stor majoritet av Patienter som får profylaktisk behandling kommer inte att utveckla infektion vid avbrytande av behandlingen, fortsatt sådan profylaktisk antiviral behandling föreslås i hela den kliniska transplantationsgemenskapen, vilket tyder på att immunövervakningen av risken för att utveckla en hCMV-infektion efter transplantationen för närvarande är mycket dålig i klinisk praxis. Det är väl etablerat att minne/effektor-T-celler spelar en avgörande roll för att kontrollera allmän viral replikation och överlevnad, särskilt för hCMV. Även om det har rapporterats att cytotoxiska CD8+ T-celler kan aktiveras av en myriad av immunogena hCMV-virusproteiner, är det dominerande och mest robusta svaret riktat mot det omedelbara tidiga antigen-1 (IE-1) och fosfoprotein 65 (pp65) , som anses spela en avgörande roll för att kontrollera hCMV-replikation. Nyligen publicerade studier tyder på att ett sådant cellulärt svar till och med är viktigt för kontroll och förebyggande av infektion efter transplantation.

Alla sådana publikationer hänvisar emellertid till perioden efter transplantation medan patienter är under effekterna av kronisk immunsuppressiv terapi och utvärderar T-cellssvaret med hjälp av analyser som knappast är tillämpliga på rutinmässig klinisk praxis. Även om sådana analyser är tillgängliga används inte i rutinmässig klinisk praxis för att utvärdera det hCMV-specifika immunsvaret.

En av de mest exakta funktionella analyserna för att bedöma både minnescells- och humorala svar under utvärdering är interferon-γ ELISPOT-analysen. Denna analys mäter antigenspecifik minnessvarsfrekvens av enskilda celler när de blir stimulerade.

Nyligen arbete inom transplantation har fastställt att ELISPOTs detektering av mycket alloreaktiva cirkulerande donatorspecifika T-celler erbjuder prognostiskt värde vid bedömning av risken för akut avstötning eller kronisk post-transplantatdysfunktion. Likaså har ELISPOT visat sig kunna detektera högreaktiva hCMV-specifika T-celler associerade med en lägre risk för virusinfektion med både sensitivitet och specificitet.

Forskargruppen har nyligen publicerat att låga frekvenser av specifika hCMV (IE-1) T-celler före transplantation identifierar njurtransplanterade mottagare med en högre risk för hCMV-infektion efter transplantation med precision, oavsett den terapeutiska strategin som används mot hCMV. Anmärkningsvärt nog observerades samma resultat hos patienter som fick induktionsterapi med polyklonala antikroppar (Thymoglobulin ®). Utredaren anser därför att en sådan analysmetod skulle göra det möjligt att med precision identifiera de patienter som riskerar att utveckla en infektion oavsett deras hCMV-serologiska status.