Prospektive, randomisierte Studie zur Vorhersage einer Infektion mit dem humanen Cytomegalovirus (hCMV) basierend auf der hCMV-spezifischen T-Zell-Antwort zu Studienbeginn bei Nierentransplantation (RESPECT)

Das humane Cytomegalovirus (hCMV) ist der häufigste opportunistische Erreger in den ersten Monaten nach einer Organtransplantation. Herkömmlicherweise ist eine hCMV-Infektion bei Nierentransplantationspatienten indirekt mit einem erhöhten Risiko einer akuten Abstoßung, einer chronischen Funktionsstörung des Transplantats, eines Transplantatverlusts und sogar einer erhöhten Patientensterblichkeit verbunden.

Die Anfälligkeit für die Entwicklung einer hCMV-Infektion wird im Wesentlichen durch den Immunstatus des Spenders und des Rezeptors gegenüber dem Virus bestimmt, wobei seronegative Empfänger (IgG), die ein Transplantat von einem seropositiven Spender (IgG +) erhalten, die Gruppe der Patienten mit einem besonderen Risiko darstellen hohes Risiko für die Entwicklung einer hCMV-Infektion und -Erkrankung. Ohne die Verabreichung einer vorbeugenden Therapie für hCMV haben 60 bis 70 % dieser Risikopopulation eine Infektion (Vorhandensein von Viren im Blut) und bis zu etwa 20 % entwickeln eine damit verbundene systemische Erkrankung (Virusinvasion von Geweben). . Interessanterweise beträgt die Inzidenz einer hCMV-Infektion bei Patienten, die für das HIV-Virus seropositiv sind und ein Transplantat erhalten, etwa 20 % und steigt auf 30 %, wenn ihnen nach der Transplantation Zelldepletionstherapien mit polyklonalen Antikörpern verabreicht werden.

Derzeit gibt es zwei Behandlungsoptionen, um eine Infektion durch hCMV zu verhindern; Die eine ist die prophylaktische, wobei die antivirale Therapie etwa 90 bis 100 Tage nach der Transplantation bei allen als Risikopatienten (Spender-IgG+, Empfänger-IgG-) oral verabreicht wird, und die zweite die präventive Therapie, bei der das Vorhandensein von Viren in der Das periphere Blut wird nach der Transplantation regelmäßig überwacht, bis es auftritt (derzeit durch Polymerase-Kettenreaktion (PCR)-Nachweis viraler Nukleinsäuren), was die Notwendigkeit einer intensiven antiviralen Therapie auslöst. Im Vergleich zu keiner pharmakologischen Intervention haben beide therapeutischen Strategien eine signifikante Verringerung der Entwicklung von hCMV und anderen Erkrankungen vom Herpesvirus-Typ und sogar eine Verringerung des Auftretens einer akuten Transplantatabstoßung gezeigt. Es gibt jedoch nur wenige prospektiv randomisierte Studien, die die Wirksamkeit dieser beiden Therapiealternativen vergleichen. Kürzlich verglich eine deutsche Gruppe prospektiv die Wirksamkeit von prophylaktischem oralem Ganciclovir mit intravenöser Ganciclovir-Therapie in einer Gruppe von 148 Patienten, die Nierentransplantationen mit hohem serologischem Risiko für hCMV erhielten. Interessanterweise hatte die Gruppe, die eine prophylaktische orale Therapie erhielt, ein höheres Transplantatüberleben nach 4 Jahren Nachbeobachtung (unzensiert für den Tod) als die Gruppe, die Ganciclovir erhielt, was darauf hindeutet, dass trotz der Verabreichung einer intensiven intravenösen Therapie zum Zeitpunkt des Nachweises des Virus in im Blut, könnte die potenziell schädliche Wirkung des Virus auf die Organe während der anfänglichen asymptomatischen Phase die Vorteile einer prophylaktischen Therapie von Anfang an erklären.

Diese Ergebnisse haben sowohl klinische als auch sozioökonomische Bedeutung, da sie die Notwendigkeit einer systemischen Prophylaxe zu implizieren scheinen, um die Entwicklung einer Virusinfektion bei allen Patienten zu verhindern, die derzeit als gefährdet gelten (R -/D +). Darüber hinaus zeigte eine weitere interessante Studie, die die Primärprophylaxe mit oralem Valganciclovir mit der frühen Therapieprävention (präemptive Therapie) in einer großen Gruppe von Nierentransplantatempfängern mit unterschiedlichen serologischen Spender-/Empfängerkombinationen verglich, signifikant höhere Raten von Virämie und CMV-Erkrankungen bei Patienten, die diese erhielten Behandlung mit einer Inzidenz einer serologischen CMV-Infektion von bis zu 53 % in serologischen R+/R+-Kombinationen. In diesem Sinne weisen die neuesten internationalen Konsensrichtlinien darauf hin, dass beide Arten der Therapie (früh und prophylaktisch) mit einem Grad mäßig hoher Evidenz für Gruppen seropositiver Patienten, die ein Transplantat von einem seropositiven Spender erhalten, akzeptabel sind. Die Prüfeinheit hat in den letzten zwei Jahren ein präventives Protokoll eingeführt, bei dem die Virusreplikation in R + / D + -Paaren systematisch überwacht wird, außer bei Patienten, die eine immunsuppressive Therapie mit Thymoglobulin erhalten, denen der Prüfarzt eine prophylaktische Behandlung mit oralem Valganciclovir für 3 zuweist Monate. Diese Änderung wurde vor 2 Jahren eingeführt, bevor allen R + / R + -Patienten eine prophylaktische Behandlung verabreicht wurde. Diese Änderung hat nicht zu verbesserten Ergebnissen in Bezug auf die Prävention von Zytomegalieinfektionen geführt.

All diese Diskrepanzen zwischen den Studienergebnissen, die die Wirksamkeit verschiedener therapeutischer Strategien zur Vorbeugung von hCMV untersuchten, könnten durch die schlechten diagnostischen Möglichkeiten erklärt werden, die derzeit zur Verfügung stehen, um diejenigen Patienten zu identifizieren, die wirklich ein hohes Risiko für die Entwicklung einer Zytomegalie-Infektion haben. Dies wird durch die Tatsache veranschaulicht, dass die hCMV-Infektion bei einigen Patienten (15–20 %) nach der Transplantation wieder auftritt, obwohl sie seropositiv (R+) sind, und dass, während die Mehrheit der Patienten, die eine prophylaktische Behandlung erhalten, nie eine zytomegale Infektion nach deren Absetzen entwickelt, eine kleine Prozentsatz (10-15%) immer noch, und das, obwohl 70-80% der seronegativen (R-) Patienten, die ein seropositives Transplantat (R+) erhalten, eine hCMV-Infektion nach der Transplantation entwickeln, wenn sie keine prophylaktische Behandlung erhalten, ungefähr 20-30 % wird es nie tun. All dies führt zu wichtigen therapeutischen Widersprüchen auf diesem Gebiet, wie z. B. dass, obwohl die Mehrheit der seropositiven Empfänger keine hCMV-Infektion entwickeln wird, sie dennoch alle einer intensiven und kostspieligen Überwachung auf Virämie unterzogen werden, und das, obwohl eine große Mehrheit davon Patienten, die eine prophylaktische Behandlung erhalten, werden nach Absetzen der Behandlung keine Infektion entwickeln, eine Fortsetzung einer solchen prophylaktischen antiviralen Behandlung wird in der klinischen Transplantationsgemeinschaft vorgeschlagen, was darauf hindeutet, dass die Immunüberwachung des Risikos der Entwicklung einer hCMV-Infektion nach der Transplantation in der klinischen Praxis derzeit sehr schlecht ist. Es ist allgemein bekannt, dass Gedächtnis-/Effektor-T-Zellen eine zentrale Rolle bei der Kontrolle der allgemeinen viralen Replikation und des Überlebens spielen, insbesondere für hCMV. Obwohl berichtet wurde, dass zytotoxische CD8+ T-Zellen durch eine Vielzahl von immunogenen viralen hCMV-Proteinen aktiviert werden können, richtet sich die vorherrschende und robusteste Reaktion gegen das unmittelbare frühe Antigen-1 (IE-1) und Phosphoprotein 65 (pp65). , von dem angenommen wird, dass es eine entscheidende Rolle bei der Kontrolle der hCMV-Replikation spielt. Kürzlich veröffentlichte Studien deuten darauf hin, dass eine solche zelluläre Reaktion sogar wichtig für die Kontrolle und Prävention von Infektionen nach einer Transplantation ist.

Alle diese Veröffentlichungen beziehen sich jedoch auf die Zeit nach der Transplantation, während Patienten unter den Wirkungen einer chronischen immunsuppressiven Therapie stehen, und bewerten die T-Zell-Antwort unter Verwendung von Assays, die in der klinischen Routinepraxis kaum anwendbar sind. Obwohl verfügbar, werden solche Assays in der routinemäßigen klinischen Praxis nicht verwendet, um die hCMV-spezifische Immunantwort zu bewerten.

Einer der genauesten funktionellen Assays zur Bewertung sowohl der Gedächtniszellen- als auch der humoralen Reaktionen, die derzeit untersucht werden, ist der Interferon-γ-ELISPOT-Assay. Dieser Assay misst die Antigen-spezifische Gedächtnisreaktionshäufigkeit einzelner Zellen, wenn sie stimuliert werden.

Jüngste Arbeiten im Bereich der Transplantation haben gezeigt, dass der Nachweis hochgradig alloreaktiver zirkulierender spenderspezifischer T-Zellen durch ELISPOT einen prognostischen Wert bietet, wenn das Risiko einer akuten Abstoßung oder einer chronischen Funktionsstörung des Transplantats nach der Transplantation beurteilt wird. Ebenso wurde gezeigt, dass ELISPOT in der Lage ist, hochreaktive hCMV-spezifische T-Zellen, die mit einem geringeren Risiko einer Virusinfektion assoziiert sind, sowohl sensitiv als auch spezifisch nachzuweisen.

Die Forschergruppe hat kürzlich veröffentlicht, dass niedrige Häufigkeitsraten spezifischer hCMV (IE-1)-T-Zellen vor der Transplantation Empfänger von Nierentransplantaten mit einem höheren Risiko einer hCMV-Infektion nach der Transplantation mit Präzision identifizieren, unabhängig von der gegen hCMV verfolgten therapeutischen Strategie. Bemerkenswerterweise wurden die gleichen Ergebnisse bei Patienten beobachtet, die eine Induktionstherapie mit polyklonalen Antikörpern (Thymoglobuline®) erhielten. Der Prüfarzt ist daher der Ansicht, dass ein solcher Assay-Ansatz es ermöglichen würde, diejenigen Patienten mit Präzision zu identifizieren, bei denen das Risiko besteht, dass sie eine Infektion entwickeln, unabhängig von ihrem hCMV-Serologiestatus.