Проспективное рандомизированное исследование для прогнозирования инфицирования цитомегаловирусом человека (hCMV) на основе исходного специфического ответа hCMV T-клеток при трансплантации почки (RESPECT)

Цитомегаловирус человека (ЦМВ) является наиболее частым оппортунистическим возбудителем в первые месяцы после трансплантации паренхиматозных органов. Традиционно инфицирование ЦМВ у пациентов с почечным трансплантатом косвенно связано с повышенным риском острого отторжения, хронической дисфункции трансплантата, потери трансплантата и даже повышенной смертности пациентов.

Восприимчивость к развитию ЦМВ-инфекции во многом определяется иммунным статусом донора и рецептора по отношению к вирусу, при этом серонегативные реципиенты (IgG), получающие трансплантат от серопозитивного донора (IgG+), составляют группу пациентов с особенно высокий риск развития инфекции и заболевания ЦМВ. Фактически, без проведения профилактической терапии ЦМВ от 60 до 70% этой группы риска имеют инфекцию (наличие вируса в крови), и примерно у 20% разовьется сопутствующее системное заболевание (вирусная инвазия тканей). . Интересно, что частота инфицирования hCMV у пациентов, серопозитивных к вирусу ВИЧ и получающих трансплантат, составляет около 20%, увеличиваясь до 30%, если после трансплантации проводится терапия истощения клеток поликлональными антителами.

В настоящее время существует два варианта лечения для предотвращения заражения hCMV; Один из них является профилактическим, при котором противовирусная терапия назначается перорально в течение примерно 90–100 дней после трансплантации всем пациентам, относящимся к группе риска (IgG+ донора, IgG- реципиента), а второй — упреждающая терапия, при которой присутствие вируса в периферическую кровь периодически контролируют после трансплантации до тех пор, пока она не появится (в настоящее время методом полимеразной цепной реакции (ПЦР) обнаружение вирусных нуклеиновых кислот), что вызывает необходимость интенсивной противовирусной терапии. По сравнению с отсутствием фармакологического вмешательства обе терапевтические стратегии продемонстрировали значительное снижение развития hCMV и других заболеваний, связанных с вирусом герпеса, и даже снижение частоты острого отторжения трансплантата. Однако проспективных рандомизированных исследований, сравнивающих эффективность этих двух терапевтических альтернатив, немного. Недавно немецкая группа проспективно сравнила эффективность профилактического перорального ганцикловира и внутривенной терапии ганцикловиром в группе из 148 пациентов, перенесших трансплантацию почки с высоким серологическим риском для ЦМВ. Интересно, что группа, получавшая профилактическую пероральную терапию, имела более высокую выживаемость трансплантата через 4 года наблюдения (без цензуры на смерть), чем группа, получавшая ганцикловир, что позволяет предположить, что, несмотря на введение интенсивной внутривенной терапии во время обнаружения вируса в кровь, потенциальное вредное воздействие вируса на органы в начальный бессимптомный период может объяснить преимущества профилактической терапии с самого начала.

Эти результаты имеют важные последствия, как клинические, так и социально-экономические, поскольку они, по-видимому, подразумевают необходимость системной профилактики для предотвращения развития вирусной инфекции у всех пациентов, считающихся в настоящее время подверженными риску (R -/D +). Кроме того, другое интересное исследование, в котором сравнивалась первичная профилактика пероральным валганцикловиром с ранней профилактикой терапии (упреждающая терапия) в большой группе реципиентов почечного трансплантата с различными серологическими комбинациями донор/реципиент, показало значительно более высокие показатели виремии и ЦМВ-заболевания у пациентов, получавших лечение при заболеваемости серологической ЦМВ-инфекцией до 53% при серологических комбинациях Р+/Р+. В этом смысле последние международные консенсусные рекомендации указывают, что оба типа терапии (ранняя и профилактическая) приемлемы со степенью умеренно высокой доказательности для групп серопозитивных пациентов, получающих трансплантат от серопозитивного донора. Подразделение исследователей приняло упреждающий протокол в течение последних двух лет, систематически отслеживая репликацию вируса в парах R + / D +, за исключением тех пациентов, которые получают иммуносупрессивную терапию тимоглобулином, которым исследователь назначает профилактическое лечение пероральным валганцикловиром в течение 3 дней. мес. Это изменение было введено 2 года назад, до этого профилактическое лечение проводилось всем R+/R+ пациентам. Это изменение не привело к улучшению результатов с точки зрения профилактики цитомегалической инфекции.

Все такие несоответствия между результатами исследований, изучающих эффективность различных терапевтических стратегий, предотвращающих ЦМВ, могут быть объяснены плохими диагностическими возможностями, доступными в настоящее время для выявления пациентов с действительно высоким риском развития цитомегалической инфекции. Об этом свидетельствует тот факт, что у некоторых пациентов (15-20%) после трансплантации ЦМВ-инфекция появляется вновь, даже если они серопозитивны (R+), и что, хотя у большинства пациентов, получающих профилактическое лечение, никогда не развивается цитомегалическая инфекция после его прекращения, у небольшой процент (10-15%) все еще имеет место, и что, хотя у 70-80% серонегативных (R-) пациентов, получающих серопозитивный трансплантат (R+), разовьется посттрансплантационная инфекция hCMV, если они не получат профилактического лечения, примерно 20-30 % никогда не буду. Все это приводит к важным терапевтическим противоречиям в этой области, таким как то, что даже если у большинства серопозитивных реципиентов не разовьется инфекция hCMV, все они все равно получат интенсивный и дорогостоящий мониторинг на виремию, и что, хотя подавляющее большинство у пациентов, получающих профилактическое лечение, не разовьется инфекция после прекращения лечения, продолжение такого профилактического противовирусного лечения предлагается в клиническом сообществе трансплантологов, что позволяет предположить, что иммунный надзор за риском развития посттрансплантационной инфекции ЦМВ в настоящее время очень слаб в клинической практике. Хорошо известно, что эффекторные Т-клетки памяти играют ключевую роль в контроле общей репликации и выживания вируса, особенно в случае hCMV. Несмотря на то, что сообщалось, что цитотоксические CD8+ T-клетки могут быть активированы множеством иммуногенных вирусных белков hCMV, преобладающий и наиболее сильный ответ направлен на непосредственный ранний антиген-1 (IE-1) и фосфопротеин 65 (pp65). , который, как считается, играет критическую роль в контроле репликации hCMV. Недавно опубликованные исследования предполагают, что такой клеточный ответ важен даже для контроля и предотвращения инфекции после трансплантации.

Однако все подобные публикации относятся к посттрансплантационному периоду, когда пациенты находятся под воздействием хронической иммуносупрессивной терапии, и оценивают Т-клеточный ответ с помощью тестов, малоприменимых в рутинной клинической практике. Несмотря на то, что такие тесты доступны, они не используются в рутинной клинической практике для оценки специфического иммунного ответа на hCMV.

Одним из наиболее точных функциональных анализов для оценки оцениваемых как клеток памяти, так и гуморальных ответов является анализ интерферона-γ ELISPOT. Этот анализ измеряет частоту ответа антиген-специфической памяти отдельными клетками по мере их стимуляции.

Недавняя работа в области трансплантологии установила, что обнаружение высокоаллореактивных циркулирующих донор-специфических Т-клеток с помощью ELISPOT имеет прогностическую ценность при оценке риска острого отторжения или хронической дисфункции трансплантата после трансплантации. Аналогичным образом было показано, что ELISPOT способен обнаруживать высокореактивные Т-клетки, специфичные для hCMV, связанные с более низким риском вирусной инфекции как с чувствительностью, так и со специфичностью.

Исследовательская группа недавно опубликовала, что низкая частота встречаемости специфических Т-клеток hCMV (IE-1) до трансплантации позволяет точно определить реципиентов почечного трансплантата с более высоким риском посттрансплантационной инфекции hCMV, независимо от терапевтической стратегии, принятой против hCMV. Примечательно, что такие же результаты наблюдались у пациентов, получавших индукционную терапию поликлональными антителами (тимоглобулин®). Таким образом, исследователь считает, что такой подход к анализу позволит с точностью идентифицировать пациентов с риском развития инфекции, независимо от их серологического статуса по ВГЦМВ.