Estudio prospectivo, aleatorizado para predecir la infección por citomegalovirus humano (CMVh) basado en la respuesta inicial de células T específicas de CMVh en trasplante renal (RESPECT)

El citomegalovirus humano (hCMV) es el patógeno oportunista más común en los primeros meses después del trasplante de órganos sólidos. Tradicionalmente, la infección por CMVh en pacientes con trasplante renal se asocia indirectamente con un mayor riesgo de rechazo agudo, disfunción crónica del injerto, pérdida del injerto e incluso una mayor mortalidad del paciente.

La susceptibilidad a desarrollar infección por CMVh está determinada fundamentalmente por el estado inmunitario del donante y del receptor frente al virus, siendo los receptores seronegativos (IgG) que reciben un injerto de un donante seropositivo (IgG+) el grupo de pacientes con una particular alto riesgo de desarrollar infección y enfermedad por CMVh. De hecho, sin la administración de una terapia preventiva para hCMV, del 60 al 70% de esta población en riesgo tendrá una infección (presencia de virus en la sangre) y hasta aproximadamente un 20% desarrollará enfermedad sistémica asociada (invasión viral de tejidos) . Curiosamente, la incidencia de infección por CMVh en pacientes que son seropositivos para el virus del VIH y reciben un injerto es de alrededor del 20 %, aumentando al 30 % si se les administran terapias de depleción celular con anticuerpos policlonales después del trasplante.

Actualmente existen dos opciones de tratamiento para prevenir la infección por CMVh; Uno es profiláctico, en el que la terapia antiviral se administra por vía oral durante unos 90 a 100 días después del trasplante en todos los pacientes considerados de riesgo (donante IgG+, receptor IgG-) y el segundo es la terapia preventiva, en la que la presencia del virus en el La sangre periférica se controla periódicamente después del trasplante hasta que aparece (en la actualidad mediante la detección de ácidos nucleicos virales mediante reacción en cadena de la polimerasa (PCR), lo que desencadena la necesidad de una terapia antiviral intensiva. En comparación con ninguna intervención farmacológica, ambas estrategias terapéuticas han demostrado una reducción significativa en el desarrollo de hCMV y otras enfermedades de tipo herpes virus, e incluso una disminución en la incidencia de rechazo agudo del injerto. Sin embargo, existen pocos estudios prospectivos aleatorizados que comparen la eficacia de estas dos alternativas terapéuticas. Recientemente, un grupo alemán comparó prospectivamente la eficacia del tratamiento profiláctico con ganciclovir oral frente a la terapia con ganciclovir intravenoso en un grupo de 148 pacientes que recibieron trasplantes renales de alto riesgo serológico para CMVh. Curiosamente, el grupo que recibió terapia oral profiláctica tuvo una mayor supervivencia del injerto a los 4 años de seguimiento (sin censura por muerte) que el grupo que recibió ganciclovir, lo que sugiere que, a pesar de la administración de terapia intravenosa intensiva en el momento de la detección del virus en la sangre, el potencial efecto deletéreo del virus sobre los órganos durante el período asintomático inicial podría explicar los beneficios de la terapia profiláctica desde el principio.

Estos resultados tienen importantes implicaciones, tanto clínicas como socioeconómicas, ya que parecen implicar la necesidad de profilaxis sistémica para prevenir el desarrollo de infección viral en todos los pacientes actualmente considerados de riesgo (R -/D+). Además, otro estudio interesante que comparó la profilaxis primaria con valganciclovir oral versus la prevención temprana de la terapia (terapia preventiva) en un gran grupo de receptores de trasplante renal con diferentes combinaciones serológicas de donante/receptor, mostró tasas significativamente más altas de viremia y enfermedad por CMV en pacientes que recibieron tratamiento con una incidencia de infección serológica por CMV de hasta el 53% en combinaciones serológicas R+/R+. En este sentido, las últimas guías de consenso internacional indican que ambos tipos de terapia (temprana y profiláctica) son aceptables, con un grado de evidencia moderadamente alto, para grupos de pacientes seropositivos que reciben un injerto de un donante seropositivo. La unidad de investigadores ha adoptado un protocolo preventivo durante los dos últimos años, monitorizando sistemáticamente la replicación viral en pares R+/D+, excepto en aquellos pacientes en tratamiento inmunosupresor con Timoglobulina a los que el investigador asigna un tratamiento profiláctico con valganciclovir oral durante 3 meses. Este cambio se introdujo hace 2 años antes de que se diera un tratamiento profiláctico a todos los pacientes R+/R+. Este cambio no ha supuesto una mejora de los resultados en cuanto a la prevención de la infección citomegálica.

Todas estas discrepancias entre los resultados de los estudios que examinan la eficacia de diversas estrategias terapéuticas para prevenir el CMVh podrían explicarse por las escasas capacidades de diagnóstico actualmente disponibles para identificar a los pacientes que realmente tienen un alto riesgo de desarrollar una infección citomegálica. Esto se ilustra por el hecho de que la infección por CMVh reaparece en algunos pacientes (15-20%) después del trasplante a pesar de que son seropositivos (R+) y que, mientras que la mayoría de los pacientes que reciben tratamiento profiláctico nunca desarrollan infección citomegálica después de su interrupción, una pequeña porcentaje (10-15%) todavía lo hace, y que, aunque el 70-80% de los pacientes seronegativos (R-) que reciben un injerto seropositivo (R+) desarrollarán infección por CMVh postrasplante a menos que reciban tratamiento profiláctico, aproximadamente 20-30 % nunca será. Todo ello conduce a importantes contradicciones terapéuticas en este campo, como que, si bien la mayoría de los receptores seropositivos no desarrollarán la infección por CMVh, todos ellos seguirán recibiendo un intenso y costoso seguimiento de la viremia, y que, si bien la gran mayoría de los los pacientes que reciben tratamiento profiláctico no desarrollarán infección al interrumpir el tratamiento, por lo que se propone continuar dicho tratamiento antiviral profiláctico en la comunidad de trasplantes clínicos, lo que sugiere que la vigilancia inmunológica del riesgo de desarrollar una infección por CMVh posterior al trasplante es actualmente muy deficiente en la práctica clínica. Está bien establecido que las células T efectoras/de memoria desempeñan un papel fundamental en el control de la replicación y la supervivencia viral general, en particular para el CMVh. Aunque se ha informado que las células T CD8+ citotóxicas pueden ser activadas por una miríada de proteínas virales inmunogénicas de CMVh, la respuesta predominante y más sólida se dirige al antígeno temprano inmediato 1 (IE-1) y a la fosfoproteína 65 (pp65). , que se cree que juega un papel crítico en el control de la replicación de hCMV. Estudios publicados recientemente sugieren que tal respuesta celular es incluso importante para el control y prevención de infecciones después del trasplante.

Todas estas publicaciones, sin embargo, se refieren al período posterior al trasplante mientras los pacientes están bajo los efectos de la terapia inmunosupresora crónica y evalúan la respuesta de las células T utilizando ensayos difícilmente aplicables a la práctica clínica habitual. Aunque están disponibles, tales ensayos no se utilizan en la práctica clínica habitual para evaluar la respuesta inmunitaria específica del CMVh.

Uno de los ensayos funcionales más precisos para evaluar tanto las células de memoria como las respuestas humorales que se están evaluando es el ensayo ELISPOT de interferón-γ. Este ensayo mide la frecuencia de respuesta de memoria específica de antígeno de las células individuales a medida que se estimulan.

Trabajos recientes en trasplantes han establecido que la detección de células T específicas de donantes circulantes altamente alorreactivas mediante ELISPOT ofrece valor pronóstico al evaluar el riesgo de rechazo agudo o disfunción crónica del injerto posterior al trasplante. Asimismo, se ha demostrado que ELISPOT es capaz de detectar células T específicas de hCMV altamente reactivas asociadas con un menor riesgo de infección viral con sensibilidad y especificidad.

El grupo de investigadores ha publicado recientemente que las tasas de baja frecuencia de células T específicas de CMVh (IE-1) antes del trasplante identifican con precisión a los receptores de trasplante renal con mayor riesgo de infección por CMVh después del trasplante, independientemente de la estrategia terapéutica adoptada contra el CMVh. Cabe destacar que los mismos resultados se observaron en pacientes que recibieron terapia de inducción con anticuerpos policlonales (Thymoglobuline ®). Por lo tanto, el investigador cree que un enfoque de ensayo de este tipo permitiría identificar con precisión a aquellos pacientes en riesgo de desarrollar una infección, independientemente de su estado serológico para CMVh.