Prospektivní, randomizovaná studie pro predikci infekce lidským cytomegalovirem (hCMV) na základě výchozí odpovědi specifických T-buněk hCMV při transplantaci ledvin (RESPECT)

Lidský cytomegalovirus (hCMV) je nejčastějším oportunním patogenem v prvních měsících po transplantaci solidních orgánů. Tradičně je infekce hCMV u pacientů po transplantaci ledvin nepřímo spojena se zvýšeným rizikem akutní rejekce, chronické dysfunkce štěpu, ztráty štěpu a dokonce se zvýšenou mortalitou pacientů.

Vnímavost k rozvoji infekce hCMV je v podstatě určena imunitním stavem dárce a receptoru s ohledem na virus, přičemž séronegativní příjemci (IgG) přijímající štěp od séropozitivního dárce (IgG +) jsou skupinou pacientů se zvláště vysoké riziko rozvoje infekce a onemocnění hCMV. Ve skutečnosti bez podávání preventivní léčby hCMV má 60 až 70 % této rizikové populace infekci (přítomnost viru v krvi) a přibližně u 20 % se vyvine přidružené systémové onemocnění (virová invaze do tkání) . Zajímavé je, že výskyt infekce hCMV u pacientů, kteří jsou séropozitivní na virus HIV a dostanou štěp, je asi 20 %, přičemž se zvyšuje na 30 %, pokud jsou po transplantaci podávány terapie deplece buněk s polyklonálními protilátkami.

V současnosti existují dvě možnosti léčby, jak zabránit infekci hCMV; Jedna je profylaktická, kdy je antivirová terapie podávána perorálně po dobu asi 90 až 100 dnů po transplantaci u všech pacientů považovaných za rizikové (dárce IgG+, příjemce IgG-) a druhá je preemptivní terapie, při které je přítomnost viru v periferní krev je po transplantaci pravidelně monitorována, dokud se neobjeví (v současnosti detekcí virových nukleových kyselin polymerázovou řetězovou reakcí (PCR), což vyvolává potřebu intenzivní antivirové terapie). Ve srovnání s žádnou farmakologickou intervencí obě terapeutické strategie prokázaly signifikantní snížení rozvoje hCMV a dalších onemocnění typu herpes viru a dokonce snížení výskytu akutní rejekce štěpu. Existuje však jen málo prospektivních randomizovaných studií srovnávajících účinnost těchto dvou terapeutických alternativ. Nedávno německá skupina prospektivně porovnala účinnost profylaktického perorálního gancikloviru oproti intravenózní léčbě ganciklovirem u skupiny 148 pacientů, kteří dostávali vysoce sérologicky rizikové transplantace ledvin pro hCMV. Je zajímavé, že skupina, která dostávala profylaktickou perorální léčbu, měla vyšší přežití štěpu po 4 letech sledování (necenzurováno pro smrt) než skupina dostávající ganciklovir, což naznačuje, že navzdory podávání intenzivní intravenózní terapie v době detekce viru v krve, potenciální škodlivý účinek viru na orgány během počátečního asymptomatického období by mohl vysvětlit výhody profylaktické léčby od začátku.

Tyto výsledky mají důležité důsledky, jak klinické, tak socioekonomické, protože se zdá, že implikují potřebu systémové profylaxe k prevenci rozvoje virové infekce u všech pacientů, kteří jsou v současnosti považováni za rizikové (R -/D +). Kromě toho další zajímavá studie, která porovnávala primární profylaxi perorálním valganciklovirem s prevencí časné terapie (preemptivní terapie) u velké skupiny příjemců transplantace ledvin s různými kombinacemi sérologických dárců a příjemců, ukázala významně vyšší míru virémie a CMV onemocnění u pacientů, kteří dostávali léčba s incidencí sérologické CMV infekce až 53 % v sérologických kombinacích R + / R +. V tomto smyslu nejnovější mezinárodní konsensuální směrnice naznačují, že oba typy terapie (časná a profylaktická) jsou přijatelné, se stupněm středně vysokého důkazu, pro skupiny séropozitivních pacientů, kteří dostávají štěp od séropozitivního dárce. Zkoušející jednotka přijala preventivní protokol na poslední dva roky, systematicky monitoruje virovou replikaci v R + / D + párech, s výjimkou pacientů léčených imunosupresivní terapií Thymoglobulinem, kterým zkoušející určí profylaktickou léčbu perorálním valganciklovirem po dobu 3 let. měsíců. Tato změna byla zavedena před 2 lety, předtím byla všem pacientům R + / R + podávána profylaktická léčba. Tato změna nevedla ke zlepšení výsledků z hlediska prevence cytomegalické infekce.

Všechny tyto nesrovnalosti mezi výsledky studie zkoumající účinnost různých terapeutických strategií zabraňujících hCMV lze vysvětlit nedostatečnými diagnostickými schopnostmi, které jsou v současné době k dispozici pro identifikaci těch pacientů, u kterých je skutečně vysoké riziko rozvoje cytomegalické infekce. To ilustruje skutečnost, že infekce hCMV se u některých pacientů po transplantaci znovu objeví (15–20 %), i když jsou séropozitivní (R+), a že zatímco u většiny pacientů, kteří dostávají profylaktickou léčbu, se po jejím přerušení nikdy nevyvine cytomegalická infekce, procento (10–15 %) stále ano, a to i přesto, že u 70–80 % séronegativních (R-) pacientů, kteří dostanou séropozitivní štěp (R+), se rozvine potransplantační infekce hCMV, pokud nedostanou profylaktickou léčbu, přibližně 20–30 % nikdy nebude. To vše vede k důležitým terapeutickým rozporům v této oblasti, jako je to, že i když se u většiny séropozitivních příjemců nerozvine infekce hCMV, všichni budou stále intenzivně a nákladně monitorováni na virémii, a to, i když velká většina pacientů u pacientů, kteří dostávají profylaktickou léčbu, se po přerušení léčby nevyvine infekce, pokračování takové profylaktické antivirové léčby se navrhuje napříč klinickou transplantační komunitou, což naznačuje, že imunitní dohled nad rizikem rozvoje potransplantační infekce hCMV je v současné době v klinické praxi velmi slabý. Je dobře známo, že paměťové/efektorové T-buňky hrají klíčovou roli při kontrole obecné virové replikace a přežití, zejména u hCMV. I když bylo hlášeno, že cytotoxické CD8+ T-buňky mohou být aktivovány nesčetným množstvím imunogenních hCMV virových proteinů, převládající a nejsilnější odpověď je zaměřena na bezprostřední časný antigen-1 (IE-1) a fosfoprotein 65 (pp65). , o kterém se předpokládá, že hraje klíčovou roli při kontrole replikace hCMV. Nedávno publikované studie naznačují, že taková buněčná odpověď je dokonce důležitá pro kontrolu a prevenci infekce po transplantaci.

Všechny tyto publikace se však týkají potransplantačního období, kdy jsou pacienti vystaveni účinkům chronické imunosupresivní terapie, a hodnotí odpověď T-buněk pomocí testů, které lze jen stěží použít v běžné klinické praxi. I když jsou dostupné, takové testy se nepoužívají v běžné klinické praxi k hodnocení hCMV-specifické imunitní odpovědi.

Jedním z nejpřesnějších funkčních testů pro hodnocení jak paměťových buněk, tak humorálních reakcí, které jsou hodnoceny, je test interferon-y ELISPOT. Tento test měří frekvenci antigenně specifické paměťové odezvy jednotlivých buněk, když jsou stimulovány.

Nedávné práce v oblasti transplantací prokázaly, že detekce vysoce aloreaktivních cirkulujících dárcovských specifických T-buněk pomocí ELISPOT nabízí prognostickou hodnotu při hodnocení rizika akutní rejekce nebo chronické potransplantační dysfunkce štěpu. Podobně se ukázalo, že ELISPOT je schopen detekovat vysoce reaktivní hCMV-specifické T-buňky spojené s nižším rizikem virové infekce s citlivostí i specificitou.

Výzkumná skupina nedávno publikovala, že nízké frekvence specifických hCMV (IE-1) T-buněk před transplantací přesně identifikují příjemce ledvinového transplantátu s vyšším rizikem posttransplantační infekce hCMV, bez ohledu na terapeutickou strategii přijatou proti hCMV. Je pozoruhodné, že stejné výsledky byly pozorovány u pacientů, kteří dostávali indukční terapii polyklonálními protilátkami (Thymoglobuline®). Výzkumník se tedy domnívá, že takový přístup k testu by umožnil s přesností identifikovat pacienty s rizikem rozvoje infekce bez ohledu na jejich sérologický stav hCMV.