Prospectieve, gerandomiseerde studie voor het voorspellen van infectie met humaan cytomegalovirus (hCMV) op basis van baseline hCMV-specifieke T-celrespons bij niertransplantatie (RESPECT)

Humaan cytomegalovirus (hCMV) is de meest voorkomende opportunistische ziekteverwekker in de eerste maanden na orgaantransplantatie. Traditioneel wordt hCMV-infectie bij niertransplantatiepatiënten indirect geassocieerd met een verhoogd risico op acute afstoting, chronische transplantaatdisfunctie, transplantaatverlies en zelfs verhoogde patiëntsterfte.

De vatbaarheid voor het ontwikkelen van een hCMV-infectie wordt hoofdzakelijk bepaald door de immuunstatus van de donor en de receptor met betrekking tot het virus, waarbij seronegatieve ontvangers (IgG) die een transplantaat ontvangen van een seropositieve donor (IgG +) de groep patiënten vormen met een bijzonder hoog risico op het ontwikkelen van hCMV-infectie en -ziekte. Zonder de toediening van een preventieve therapie voor hCMV, krijgt 60 tot 70% van deze risicopopulatie een infectie (aanwezigheid van virus in het bloed) en tot ongeveer 20% zal daarmee samenhangende systemische ziekte ontwikkelen (virale invasie van weefsels). . Interessant is dat de incidentie van hCMV-infectie bij patiënten die seropositief zijn voor het HIV-virus en een transplantaat krijgen ongeveer 20% is, oplopend tot 30% als ze celdepletietherapieën krijgen met polyklonale antilichamen die na transplantatie worden toegediend.

Er zijn momenteel twee behandelingsopties om infectie door hCMV te voorkomen; De ene is profylactisch, waarbij de antivirale therapie gedurende ongeveer 90 tot 100 dagen na transplantatie oraal wordt toegediend aan alle patiënten die als risico worden beschouwd (donor IgG+, ontvanger IgG-) en de tweede is preëmptieve therapie, waarbij de aanwezigheid van virus in de perifeer bloed wordt na transplantatie periodiek gecontroleerd totdat het verschijnt (momenteel door polymerasekettingreactie (PCR) detectie van virale nucleïnezuren), waardoor intensieve antivirale therapie nodig is. In vergelijking met geen farmacologische interventie, hebben beide therapeutische strategieën een significante vermindering van de ontwikkeling van hCMV en andere herpesvirustype ziekten aangetoond, en zelfs een afname van de incidentie van acute transplantaatafstoting. Er zijn echter weinig prospectieve gerandomiseerde studies die de effectiviteit van deze twee therapeutische alternatieven vergelijken. Onlangs vergeleek een Duitse groep prospectief de werkzaamheid van profylactische orale ganciclovir versus intraveneuze ganciclovir-therapie in een groep van 148 patiënten die niertransplantaties met een hoog serologisch risico kregen voor hCMV. Interessant genoeg had de groep die profylactische orale therapie kreeg een hogere transplantaatoverleving na 4 jaar follow-up (ongecensureerd voor overlijden) dan de groep die ganciclovir kreeg, wat suggereert dat, ondanks de toediening van intensieve intraveneuze therapie op het moment van detectie van het virus in het bloed, zou het potentieel schadelijke effect van het virus op de organen tijdens de initiële asymptomatische periode de voordelen van profylactische therapie vanaf het begin kunnen verklaren.

Deze resultaten hebben belangrijke implicaties, zowel klinisch als sociaaleconomisch, aangezien ze lijken te impliceren dat systemische profylaxe nodig is om de ontwikkeling van een virale infectie te voorkomen bij alle patiënten die momenteel als risico worden beschouwd (R -/D+). Bovendien toonde een ander interessant onderzoek waarin primaire profylaxe met oraal valganciclovir werd vergeleken met vroege therapiepreventie (preëmptieve therapie) bij een grote groep ontvangers van een niertransplantaat met verschillende serologische donor/ontvanger-combinaties, significant hogere percentages viremie en CMV-aandoening bij patiënten die behandeling met een incidentie van serologische CMV-infectie tot 53% in serologische R+/R+ combinaties. In die zin geven de laatste internationale consensusrichtlijnen aan dat beide soorten therapie (vroege en profylactische) aanvaardbaar zijn, met een zekere mate van matig hoog bewijs, voor groepen seropositieve patiënten die een transplantaat van een seropositieve donor ontvangen. De onderzoekseenheid heeft de afgelopen twee jaar een preventief protocol aangenomen, waarbij de virale replicatie in R + / D + paren systematisch wordt gecontroleerd, behalve bij patiënten die immunosuppressieve therapie met Thymoglobuline krijgen en aan wie de onderzoeker een profylactische behandeling met oraal valganciclovir toewijst gedurende 3 maanden. Deze wijziging is 2 jaar geleden ingevoerd waarvoor een profylactische behandeling werd gegeven aan alle R+/R+ patiënten. Deze wijziging heeft niet geleid tot betere resultaten op het gebied van preventie van cytomegalie-infectie.

Al dergelijke discrepanties tussen onderzoeksresultaten die de werkzaamheid onderzoeken van verschillende therapeutische strategieën die hCMV voorkomen, kunnen worden verklaard door de slechte diagnostische mogelijkheden die momenteel beschikbaar zijn om die patiënten te identificeren die echt een hoog risico lopen op het ontwikkelen van een cytomegalie-infectie. Dit wordt geïllustreerd door het feit dat bij sommige patiënten (15-20%) na transplantatie een hCMV-infectie terugkeert, ook al zijn ze seropositief (R+) en dat, hoewel de meerderheid van de patiënten die een profylactische behandeling krijgen, nooit een cytomegalie-infectie ontwikkelt na stopzetting ervan, een kleine percentage (10-15%) doet dat nog steeds, en dat, hoewel 70-80% van de seronegatieve (R-) patiënten die een seropositief transplantaat (R+) krijgen, na transplantatie een hCMV-infectie zal ontwikkelen tenzij ze profylactische behandeling krijgen, ongeveer 20-30 % zal nooit. Dit alles leidt tot belangrijke therapeutische tegenstrijdigheden op dit gebied, zoals dat, hoewel de meerderheid van de seropositieve ontvangers geen hCMV-infectie zal ontwikkelen, ze allemaal nog steeds intensief en kostbaar zullen worden gecontroleerd op viremie, en dat, hoewel een grote meerderheid van de Patiënten die een profylactische behandeling krijgen, zullen geen infectie ontwikkelen na stopzetting van de behandeling. Het voortzetten van een dergelijke profylactische antivirale behandeling wordt voorgesteld in de hele klinische transplantatiegemeenschap, wat suggereert dat immuunbewaking van het risico op het ontwikkelen van een hCMV-infectie na transplantatie momenteel zeer slecht is in de klinische praktijk. Het is goed ingeburgerd dat geheugen/effector-T-cellen een cruciale rol spelen bij het beheersen van algemene virale replicatie en overleving, in het bijzonder voor hCMV. Hoewel gerapporteerd is dat cytotoxische CD8+ T-cellen kunnen worden geactiveerd door een groot aantal immunogene hCMV-virale eiwitten, is de overheersende en meest robuuste respons gericht op het directe vroege antigeen-1 (IE-1) en fosfoproteïne 65 (pp65) , waarvan wordt gedacht dat het een cruciale rol speelt bij het beheersen van hCMV-replicatie. Recent gepubliceerde studies suggereren dat een dergelijke cellulaire respons zelfs belangrijk is voor de controle en preventie van infectie na transplantatie.

Al dergelijke publicaties verwijzen echter naar de post-transplantatieperiode terwijl patiënten onder de effecten zijn van chronische immunosuppressieve therapie en evalueren de T-celrespons met behulp van assays die nauwelijks toepasbaar zijn in de routinematige klinische praktijk. Hoewel ze beschikbaar zijn, worden dergelijke assays in de routinematige klinische praktijk niet gebruikt om de hCMV-specifieke immuunrespons te evalueren.

Een van de meest nauwkeurige functionele assays om zowel geheugencel- als humorale responsen te beoordelen, is de interferon-γ ELISPOT-assay. Deze assay meet de antigeenspecifieke geheugenresponsfrequentie van individuele cellen wanneer ze worden gestimuleerd.

Recent werk op het gebied van transplantatie heeft aangetoond dat de detectie van zeer alloreactieve circulerende donorspecifieke T-cellen door ELISPOT prognostische waarde biedt bij het beoordelen van het risico op acute afstoting of chronische disfunctie van het transplantaat na transplantatie. Evenzo is aangetoond dat ELISPOT in staat is om zeer reactieve hCMV-specifieke T-cellen te detecteren die geassocieerd zijn met een lager risico op virale infectie met zowel gevoeligheid als specificiteit.

De onderzoeksgroep heeft onlangs gepubliceerd dat lage frequenties van specifieke hCMV (IE-1) T-cellen vóór transplantatie ontvangers van een niertransplantaat nauwkeurig identificeren met een hoger risico op hCMV-infectie na transplantatie, ongeacht de therapeutische strategie die tegen hCMV wordt toegepast. Opmerkelijk genoeg werden dezelfde resultaten waargenomen bij patiënten die inductietherapie kregen met polyklonale antilichamen (Thymoglobuline ®). De onderzoeker gelooft dus dat een dergelijke assaybenadering het mogelijk zou maken om met precisie die patiënten te identificeren die het risico lopen een infectie te ontwikkelen, ongeacht hun hCMV-serologische status.