Prospektywne, randomizowane badanie dotyczące przewidywania zakażenia ludzkim wirusem cytomegalii (hCMV) w oparciu o wyjściową odpowiedź swoistych limfocytów T hCMV po przeszczepieniu nerki (RESPECT)

Ludzki wirus cytomegalii (hCMV) jest najczęstszym patogenem oportunistycznym w pierwszych miesiącach po przeszczepieniu narządu miąższowego. Tradycyjnie zakażenie hCMV u pacjentów po przeszczepieniu nerki jest pośrednio związane ze zwiększonym ryzykiem ostrego odrzucenia przeszczepu, przewlekłej dysfunkcji przeszczepu, utraty przeszczepu, a nawet zwiększonej śmiertelności pacjentów.

Podatność na rozwój zakażenia hCMV jest zasadniczo zdeterminowana statusem immunologicznym dawcy i receptora w odniesieniu do wirusa, przy czym seronegatywni biorcy (IgG) otrzymujący przeszczep od dawcy seropozytywnego (IgG +) stanowią grupę pacjentów ze szczególnie wysokie ryzyko rozwoju zakażenia i choroby hCMV. W rzeczywistości, bez zastosowania terapii zapobiegawczej przeciwko hCMV, 60 do 70% tej populacji zagrożonej ma infekcję (obecność wirusa we krwi), a do około 20% rozwinie się powiązana choroba ogólnoustrojowa (inwazja wirusów do tkanek). . Co ciekawe, częstość występowania zakażenia hCMV u pacjentów, którzy są seropozytywni w stosunku do wirusa HIV i otrzymują przeszczep, wynosi około 20%, zwiększając się do 30%, jeśli po przeszczepie podano terapie zubożenia komórek z przeciwciałami poliklonalnymi.

Obecnie istnieją dwie opcje leczenia zapobiegające zakażeniu hCMV; Jednym z nich jest profilaktyka, polegająca na podawaniu terapii przeciwwirusowej doustnie przez około 90 do 100 dni po transplantacji wszystkim pacjentom należącym do grupy ryzyka (dawca IgG+, biorca IgG-), a drugim jest terapia prewencyjna, w której obecność wirusa w Krew obwodowa jest okresowo monitorowana po transplantacji, aż do jej pojawienia się (obecnie poprzez reakcję łańcuchową polimerazy (PCR) wykrycie wirusowych kwasów nukleinowych), co powoduje konieczność intensywnej terapii przeciwwirusowej. W porównaniu z brakiem interwencji farmakologicznej, obie strategie terapeutyczne wykazały istotne ograniczenie rozwoju hCMV i innych chorób typu opryszczki, a nawet zmniejszenie częstości występowania ostrego odrzucania przeszczepu. Istnieje jednak niewiele prospektywnych badań z randomizacją porównujących skuteczność tych dwóch alternatywnych metod terapeutycznych. Niedawno niemiecka grupa prospektywnie porównała skuteczność profilaktycznego doustnego gancyklowiru z dożylnym leczeniem gancyklowirem w grupie 148 pacjentów otrzymujących przeszczep nerki wysokiego ryzyka serologicznego z powodu hCMV. Co ciekawe, grupa, która otrzymała profilaktyczną terapię doustną, miała wyższą przeżywalność przeszczepu po 4 latach obserwacji (bez cenzury na śmierć) niż grupa otrzymująca gancyklowir, co sugeruje, że pomimo podawania intensywnej terapii dożylnej w momencie wykrycia wirusa w krwi, potencjalny szkodliwy wpływ wirusa na narządy w początkowym okresie bezobjawowym może wyjaśniać korzyści płynące z leczenia profilaktycznego od samego początku.

Wyniki te mają ważne implikacje, zarówno kliniczne, jak i socjoekonomiczne, ponieważ wydają się sugerować potrzebę profilaktyki ogólnoustrojowej w celu zapobiegania rozwojowi infekcji wirusowej u wszystkich pacjentów obecnie uważanych za zagrożonych (R -/D +). Co więcej, inne interesujące badanie, w którym porównano profilaktykę pierwotną doustnym walgancyklowirem z profilaktyką wczesną terapią (leczenie wyprzedzające) w dużej grupie biorców przeszczepu nerki z różnymi serologicznymi kombinacjami dawca/biorca, wykazało istotnie wyższe wskaźniki wiremii i choroby CMV u pacjentów otrzymujących leczenie z częstością serologicznego zakażenia CMV do 53% w serologicznych kombinacjach R+/R+. W tym sensie najnowsze międzynarodowe wytyczne konsensusu wskazują, że oba rodzaje terapii (wczesna i profilaktyczna) są dopuszczalne, z umiarkowanie wysokim stopniem dowodów, dla grup seropozytywnych pacjentów otrzymujących przeszczep od seropozytywnego dawcy. Jednostka badawcza przyjęła protokół prewencyjny przez ostatnie dwa lata, systematycznie monitorując replikację wirusa w parach R + / D +, z wyjątkiem pacjentów otrzymujących leczenie immunosupresyjne preparatem Thymoglobulin, którym badacz przypisuje profilaktyczne leczenie doustnym walgancyklowirem przez 3 miesięcy. Zmianę tę wprowadzono 2 lata temu, wcześniej profilaktycznie leczono wszystkich pacjentów R+/R+. Zmiana ta nie doprowadziła do poprawy wyników w zakresie profilaktyki zakażenia cytomegalią.

Wszystkie takie rozbieżności między wynikami badań oceniających skuteczność różnych strategii terapeutycznych zapobiegających hCMV można wytłumaczyć słabymi dostępnymi obecnie możliwościami diagnostycznymi do identyfikacji pacjentów rzeczywiście wysokiego ryzyka rozwoju zakażenia cytomegalią. Ilustruje to fakt, że zakażenie hCMV pojawia się ponownie u niektórych pacjentów (15-20%) po przeszczepie, mimo że są oni seropozytywni (R+) i chociaż u większości pacjentów otrzymujących leczenie profilaktyczne nigdy nie dochodzi do zakażenia cytomegalią po jego odstawieniu, niewielka procent (10-15%) nadal tak jest i chociaż u 70-80% pacjentów seronegatywnych (R-) otrzymujących seropozytywny przeszczep (R+) rozwinie się zakażenie hCMV po przeszczepie, chyba że otrzymają oni leczenie profilaktyczne, około 20-30 % nigdy nie będzie. Wszystko to prowadzi do ważnych sprzeczności terapeutycznych w tej dziedzinie, takich jak to, że nawet jeśli większość seropozytywnych biorców nie rozwinie zakażenia hCMV, wszyscy z nich nadal będą poddani intensywnemu i kosztownemu monitorowaniu pod kątem wiremii i że, chociaż znaczna większość u pacjentów otrzymujących leczenie profilaktyczne nie rozwinie się infekcja po przerwaniu leczenia, kontynuacja takiego profilaktycznego leczenia przeciwwirusowego jest proponowana w całej społeczności klinicznej zajmującej się transplantacją, co sugeruje, że nadzór immunologiczny ryzyka rozwoju zakażenia hCMV po przeszczepie jest obecnie bardzo słaby w praktyce klinicznej. Dobrze wiadomo, że komórki T pamięci/efektorowe odgrywają kluczową rolę w kontrolowaniu ogólnej replikacji wirusa i przeżycia, szczególnie w przypadku hCMV. Chociaż doniesiono, że cytotoksyczne limfocyty T CD8+ mogą być aktywowane przez niezliczone immunogenne białka wirusowe hCMV, dominująca i najsilniejsza odpowiedź jest skierowana na natychmiastowy wczesny antygen-1 (IE-1) i fosfoproteinę 65 (pp65). , który, jak się uważa, odgrywa kluczową rolę w kontrolowaniu replikacji hCMV. Niedawno opublikowane badania sugerują, że taka odpowiedź komórkowa jest nawet ważna dla kontroli i zapobiegania infekcji po przeszczepie.

Wszystkie tego typu publikacje odnoszą się jednak do okresu potransplantacyjnego, w którym pacjenci są pod wpływem przewlekłej terapii immunosupresyjnej i oceniają odpowiedź limfocytów T za pomocą testów mało przydatnych w rutynowej praktyce klinicznej. Chociaż testy takie są dostępne, nie są stosowane w rutynowej praktyce klinicznej do oceny odpowiedzi immunologicznej swoistej dla hCMV.

Jednym z najbardziej precyzyjnych testów funkcjonalnych służących do oceny ocenianych zarówno odpowiedzi komórek pamięci, jak i odpowiedzi humoralnej jest test interferonu-γ ELISPOT. W teście tym mierzy się częstotliwość odpowiedzi pamięci specyficznej dla antygenu przez poszczególne komórki w miarę ich stymulacji.

Niedawne prace w transplantologii wykazały, że wykrywanie wysoce alloreaktywnych krążących limfocytów T specyficznych dla dawcy za pomocą ELISPOT ma wartość prognostyczną przy ocenie ryzyka ostrego odrzucenia lub przewlekłej dysfunkcji przeszczepu po przeszczepie. Podobnie wykazano, że ELISPOT jest w stanie wykryć wysoce reaktywne limfocyty T specyficzne dla hCMV związane z niższym ryzykiem infekcji wirusowej zarówno z czułością, jak i specyficznością.

Grupa badaczy niedawno opublikowała, że ​​niskie wskaźniki występowania specyficznych limfocytów T hCMV (IE-1) przed przeszczepem precyzyjnie identyfikują biorców przeszczepu nerki z wyższym ryzykiem zakażenia hCMV po przeszczepie, niezależnie od strategii terapeutycznej przyjętej przeciwko hCMV. Co ciekawe, takie same wyniki zaobserwowano u pacjentów otrzymujących terapię indukcyjną przeciwciałami poliklonalnymi (Thymoglobuline®). Badacz uważa zatem, że takie podejście do testu pozwoliłoby na precyzyjną identyfikację pacjentów zagrożonych rozwojem zakażenia, niezależnie od ich statusu serologicznego hCMV.