基于基线 hCMV 特异性 T 细胞反应预测肾移植中人类巨细胞病毒 (hCMV) 感染的前瞻性随机研究 (RESPECT)

人巨细胞病毒 (hCMV) 是实体器官移植后头几个月最常见的机会性病原体。 传统上，肾移植患者的 hCMV 感染与急性排斥反应、慢性移植物功能障碍、移植物丢失甚至增加患者死亡率的风险增加间接相关。

发生 hCMV 感染的易感性基本上取决于供体和受体对病毒的免疫状态，其中接受血清反应阳性供体 (IgG +) 移植物的血清反应阴性受体 (IgG) 是一组具有特别发生 hCMV 感染和疾病的高风险。 事实上，如果不对 hCMV 进行预防性治疗，60% 到 70% 的高危人群会感染（血液中存在病毒），并且高达约 20% 的人会发展为相关的全身性疾病（病毒侵入组织） . 有趣的是，在 HIV 病毒血清阳性并接受移植物的患者中，hCMV 感染的发生率约为 20%，如果在移植后给予细胞耗竭疗法和多克隆抗体，则增加到 30%。

目前有两种治疗方案可以预防 hCMV 感染；一种是预防性治疗，即在移植后对所有被认为有风险的患者（供体 IgG+、受体 IgG-）口服抗病毒治疗约 90 至 100 天；移植后定期监测外周血直至出现（目前通过聚合酶链反应（PCR）检测病毒核酸），从而引发强化抗病毒治疗的需要。 与没有药物干预相比，这两种治疗策略都表明 hCMV 和其他疱疹病毒类型疾病的发展显着减少，甚至急性移植物排斥反应的发生率也有所降低。 然而，很少有前瞻性随机研究比较这两种治疗方案的有效性。 最近，一个德国小组在 148 名接受 hCMV 高血清学风险肾移植的患者中前瞻性地比较了预防性口服更昔洛韦与静脉更昔洛韦治疗的疗效。 有趣的是，接受预防性口服治疗的组在 4 年随访时（未对死亡进行审查）移植物存活率高于接受更昔洛韦组，这表明尽管在血液，病毒在最初无症状期间对器官的潜在有害影响可以解释从一开始就进行预防性治疗的好处。

这些结果在临床和社会经济方面都具有重要意义，因为它们似乎暗示需要进行系统预防，以防止目前被认为有风险 (R -/D +) 的所有患者发生病毒感染。 此外，另一项有趣的研究在具有不同血清学供体/受体组合的一大群肾移植受者中比较了口服缬更昔洛韦的初级预防与早期治疗预防（先发制人治疗），显示接受治疗的患者的病毒血症和 CMV 病发生率显着更高在血清学 R + / R + 组合中，血清学 CMV 感染发生率高达 53% 的治疗。 从这个意义上说，最新的国际共识指南表明，对于接受血清反应阳性供体移植物的血清反应阳性患者组，两种类型的治疗（早期和预防）都是可以接受的，并具有一定程度的中高证据。 研究单位在过去两年采用了先发制人的方案，系统地监测 R + / D + 对中的病毒复制，除了那些接受胸腺球蛋白免疫抑制治疗的患者，研究人员为这些患者指定口服缬更昔洛韦预防性治疗 3个月。这一变化是在 2 年前引入的，在此之前对所有 R + / R + 患者进行了预防性治疗。 这种变化并没有导致在预防巨细胞感染方面的改进结果。

检查预防 hCMV 的各种治疗策略的功效的研究结果之间的所有这些差异可以解释为目前可用于识别真正处于发生巨细胞感染高风险中的患者的较差诊断能力。 一些患者 (15-20%) 在移植后再次出现 hCMV 感染，即使他们是血清反应阳性 (R+)，并且大多数接受预防性治疗的患者在停药后从未发生巨细胞感染，这一事实说明了这一点，一小部分患者百分比 (10-15%) 仍然如此，并且尽管接受血清反应阳性移植物 (R+) 的血清反应阴性 (R-) 患者中有 70-80% 会发生移植后 hCMV 感染，除非他们接受预防性治疗，大约 20-30 ％ 永不。 所有这些导致了该领域重要的治疗矛盾，例如，即使大多数血清反应阳性的接受者不会发展为 hCMV 感染，他们仍然会接受密集且昂贵的病毒血症监测，而且，尽管绝大多数接受预防性治疗的患者在治疗停止后不会发生感染，临床移植界正在提议继续进行这种预防性抗病毒治疗，这表明目前临床实践中对发生移植后 hCMV 感染风险的免疫监测非常薄弱。 众所周知，记忆/效应 T 细胞在控制一般病毒复制和存活方面发挥着关键作用，特别是对于 hCMV。 尽管据报道细胞毒性 CD8+ T 细胞可以被无数免疫原性 hCMV 病毒蛋白激活，但主要和最强大的反应是针对直接早期抗原 1 (IE-1) 和磷蛋白 65 (pp65) , 这被认为在控制 hCMV 复制中起着关键作用。 最近发表的研究表明，这种细胞反应对于移植后感染的控制和预防甚至很重要。

然而，所有这些出版物都指的是移植后时期，此时患者处于慢性免疫抑制治疗的作用下，并使用几乎不适用于常规临床实践的测定法评估 T 细胞反应。 尽管可用，但此类测定并未用于常规临床实践中以评估 hCMV 特异性免疫反应。

评估正在评估的记忆细胞和体液反应的最精确的功能测定之一是干扰素-γ ELISPOT 测定。 该测定法测量单个细胞在受到刺激时的抗原特异性记忆反应频率。

最近在移植方面的工作已经确定，在评估急性排斥或慢性移植后移植物功能障碍的风险时，通过 ELISPOT 检测高度同种异体反应的循环供体特异性 T 细胞具有预后价值。 同样，ELISPOT 已被证明能够检测与病毒感染风险较低相关的高反应性 hCMV 特异性 T 细胞，具有灵敏度和特异性。

研究小组最近发表了移植前特异性 hCMV (IE-1) T 细胞的低频率率，可以精确地识别出移植后 hCMV 感染风险较高的肾移植受者，无论针对 hCMV 采取的治疗策略如何。 值得注意的是，在接受多克隆抗体 (Thymoglobuline®) 诱导治疗的患者中也观察到了相同的结果。 因此，研究人员认为，这种测定方法将允许精确地识别那些有发生感染风险的患者，而不管他们的 hCMV 血清学状态如何。