Prospektiv, randomiseret undersøgelse til forudsigelse af human cytomegalovirus (hCMV) infektion baseret på baseline hCMV specifik T-celle respons i nyretransplantation (RESPECT)

Human cytomegalovirus (hCMV) er det mest almindelige opportunistiske patogen i de første måneder efter solid organtransplantation. Traditionelt er hCMV-infektion hos nyretransplanterede patienter indirekte forbundet med en øget risiko for akut afstødning, kronisk graftdysfunktion, grafttab og endda øget patientdødelighed.

Modtageligheden for at udvikle hCMV-infektion bestemmes i det væsentlige af donorens og receptorens immunstatus med hensyn til virussen, hvorved seronegative recipienter (IgG), der modtager et transplantat fra en seropositiv donor (IgG+), er gruppen af ​​patienter med en særlig høj risiko for at udvikle hCMV-infektion og sygdom. Faktisk, uden administration af en forebyggende behandling for hCMV, har 60 til 70 % af denne risikopopulation en infektion (tilstedeværelse af virus i blodet), og op til ca. 20 % vil udvikle associeret systemisk sygdom (viral invasion af væv) . Interessant nok er forekomsten af ​​hCMV-infektion hos patienter, der er seropositive for HIV-virus og modtager et transplantat, omkring 20 %, hvilket stiger til 30 %, hvis de får celledepleteringsterapier med polyklonale antistoffer administreret efter transplantation.

Der er i øjeblikket to behandlingsmuligheder for at forhindre infektion med hCMV; Den ene er profylaktisk, hvor den antivirale terapi administreres oralt i ca. 90 til 100 dage efter transplantation hos alle patienter, der anses for at være i risikozonen (donor IgG+, modtager IgG-), og den anden er præemptiv terapi, hvor tilstedeværelsen af ​​virus i perifert blod overvåges periodisk efter transplantation, indtil det vises (på nuværende tidspunkt ved polymerasekædereaktion (PCR) påvisning af virale nukleinsyrer), hvilket udløser behovet for intensiv antiviral terapi. Sammenlignet med ingen farmakologisk intervention, har begge terapeutiske strategier vist en signifikant reduktion i udviklingen af ​​hCMV og andre sygdomme af herpesvirustypen og endda et fald i forekomsten af ​​akut transplantatafstødning. Der er dog få prospektive randomiserede undersøgelser, der sammenligner effektiviteten af ​​disse to terapeutiske alternativer. For nylig sammenlignede en tysk gruppe prospektivt effektiviteten af ​​profylaktisk oral ganciclovir versus intravenøs ganciclovirbehandling i en gruppe på 148 patienter, der modtog nyretransplantationer med høj serologisk risiko for hCMV. Interessant nok havde gruppen, der modtog profylaktisk oral terapi, en højere transplantatoverlevelse ved 4 års opfølgning (ucensureret for død) end gruppen, der fik ganciclovir, hvilket tyder på, at på trods af administrationen af ​​intensiv intravenøs terapi på tidspunktet for påvisning af virussen i blodet, kunne den potentielle skadelige virkning af virussen på organerne i den indledende asymptomatiske periode forklare fordelene ved profylaktisk terapi fra begyndelsen.

Disse resultater har vigtige implikationer, både kliniske og socioøkonomiske, da de synes at antyde behovet for systemisk profylakse for at forhindre udviklingen af ​​viral infektion hos alle patienter, der i øjeblikket anses for at være i risiko (R -/D +). Desuden viste en anden interessant undersøgelse, som sammenlignede primær profylakse med oral valganciclovir versus tidlig behandlingsforebyggelse (præemptiv terapi) hos en stor gruppe nyretransplanterede modtagere med forskellige serologiske donor/recipient-kombinationer, signifikant højere forekomster af viræmi og CMV-sygdom hos patienter, der modtog behandling med en forekomst af serologisk CMV-infektion på op til 53 % i serologiske R+/R+-kombinationer. I denne forstand indikerer de seneste internationale konsensusretningslinjer, at begge typer terapi (tidlig og profylaktisk) er acceptable, med en grad af moderat høj evidens, for grupper af seropositive patienter, der modtager et transplantat fra en seropositiv donor. Investigatorenheden har vedtaget en forebyggende protokol de sidste to år, der systematisk monitorerer viral replikation i R+/D+-par, undtagen hos de patienter, der modtager immunsuppressiv behandling med Thymoglobulin, til hvem investigatoren tildeler en profylaktisk behandling med oral valganciclovir i 3 måneder. Denne ændring blev indført for 2 år siden, før der blev givet en profylaktisk behandling til alle R+/R+-patienter. Denne ændring har ikke ført til forbedrede resultater med hensyn til forebyggelse af cytomegalisk infektion.

Alle sådanne uoverensstemmelser mellem undersøgelsesresultater, der undersøger effektiviteten af ​​forskellige terapeutiske strategier, der forhindrer hCMV, kan forklares med de dårlige diagnostiske evner, der i øjeblikket er tilgængelige for at identificere de patienter, der virkelig har høj risiko for at udvikle cytomegalisk infektion. Dette illustreres ved, at hCMV-infektion opstår igen hos nogle patienter (15-20 %) efter transplantation, selvom de er seropositive (R+), og at mens størstedelen af ​​patienter i profylaktisk behandling aldrig udvikler cytomegalisk infektion efter seponering, er der en lille procent (10-15%) gør det stadig, og at selvom 70-80% af seronegative (R-) patienter, der modtager et seropositivt transplantat (R+), vil udvikle hCMV-infektion efter transplantation, medmindre de modtager profylaktisk behandling, er ca. 20-30 % vil aldrig. Alt dette fører til vigtige terapeutiske modsætninger på dette område, såsom at selvom størstedelen af ​​seropositive recipienter ikke vil udvikle hCMV-infektion, vil de alle stadig modtage en intens og dyr monitorering for viræmi, og at selvom et stort flertal af patienter, der modtager profylaktisk behandling, vil ikke udvikle infektion ved afbrydelse af behandlingen, fortsættelse af sådan profylaktisk antiviral behandling foreslås på tværs af det kliniske transplantationsmiljø, hvilket tyder på, at immunovervågning af risikoen for at udvikle en post-transplantation hCMV-infektion i øjeblikket er meget dårlig i klinisk praksis. Det er veletableret, at hukommelse/effektor-T-celler spiller en central rolle i at kontrollere generel viral replikation og overlevelse, især for hCMV. Selvom det er blevet rapporteret, at cytotoksiske CD8+ T-celler kan aktiveres af et utal af immunogene hCMV virale proteiner, er den dominerende og mest robuste respons rettet mod det umiddelbare tidlige antigen-1 (IE-1) og phosphoprotein 65 (pp65) , som menes at spille en kritisk rolle i at kontrollere hCMV-replikation. Nyligt publicerede undersøgelser tyder på, at en sådan cellulær respons er endda vigtig for kontrol og forebyggelse af infektion efter transplantation.

Alle sådanne publikationer refererer imidlertid til post-transplantationsperioden, mens patienter er under virkningen af ​​kronisk immunsuppressiv terapi, og evaluerer T-celleresponset ved hjælp af assays, der næppe er anvendelige til rutinemæssig klinisk praksis. Selvom de er tilgængelige, bruges sådanne assays ikke i rutinemæssig klinisk praksis til at evaluere det hCMV-specifikke immunrespons.

En af de mest præcise funktionelle assays til at vurdere både hukommelsescelle- og humorale responser under evaluering er interferon-γ ELISPOT assayet. Denne analyse måler antigenspecifik hukommelsesresponsfrekvens af individuelle celler, efterhånden som de bliver stimuleret.

Nyligt arbejde inden for transplantation har fastslået, at ELISPOT's påvisning af meget alloreaktive cirkulerende donorspecifikke T-celler giver prognostisk værdi ved vurdering af risikoen for akut afstødning eller kronisk post-transplantat dysfunktion. Ligeledes har ELISPOT vist sig at være i stand til at påvise meget reaktive hCMV-specifikke T-celler forbundet med en lavere risiko for virusinfektion med både sensitivitet og specificitet.

Forskergruppen har for nylig offentliggjort, at lavfrekvente rater af specifikke hCMV (IE-1) T-celler før transplantation identificerer nyretransplanterede modtagere med en højere risiko for post-transplantation hCMV-infektion med præcision, uanset den terapeutiske strategi mod hCMV. Bemærkelsesværdigt nok blev de samme resultater observeret hos patienter, der fik induktionsterapi med polyklonale antistoffer (Thymoglobulin ®). Investigatoren mener således, at en sådan analysemetode ville gøre det muligt med præcision at identificere de patienter, der risikerer at udvikle en infektion uanset deres hCMV-serologiske status.