Étude prospective randomisée pour prédire l'infection à cytomégalovirus humain (hCMV) basée sur la réponse initiale des lymphocytes T spécifiques au hCMV lors d'une greffe de rein (RESPECT)

Le cytomégalovirus humain (hCMV) est l'agent pathogène opportuniste le plus courant dans les premiers mois après une greffe d'organe solide. Traditionnellement, l'infection par le hCMV chez les patients transplantés rénaux est indirectement associée à un risque accru de rejet aigu, de dysfonctionnement chronique du greffon, de perte de greffon et même d'augmentation de la mortalité des patients.

La susceptibilité de développer une infection hCMV est essentiellement déterminée par le statut immunitaire du donneur et du récepteur vis-à-vis du virus, les receveurs séronégatifs (IgG) recevant une greffe d'un donneur séropositif (IgG +) étant le groupe de patients présentant une risque élevé de développer une infection et une maladie par le hCMV. En effet, sans l'administration d'un traitement préventif du hCMV, 60 à 70% de cette population à risque auront une infection (présence de virus dans le sang) et jusqu'à environ 20% développeront une maladie systémique associée (invasion virale des tissus) . Fait intéressant, l'incidence de l'infection par le hCMV chez les patients séropositifs pour le virus VIH et recevant une greffe est d'environ 20 %, augmentant à 30 % s'ils reçoivent des thérapies de déplétion cellulaire avec des anticorps polyclonaux administrés après la transplantation.

Il existe actuellement deux options de traitement pour prévenir l'infection par le hCMV ; L'une est prophylactique, dans laquelle la thérapie antivirale est administrée par voie orale pendant environ 90 à 100 jours après la greffe chez tous les patients considérés à risque (donneur IgG+, receveur IgG-) et la seconde est une thérapie préemptive, dans laquelle la présence de virus dans le le sang périphérique est contrôlé périodiquement après la transplantation jusqu'à son apparition (actuellement par détection par réaction en chaîne par polymérase (PCR) des acides nucléiques viraux), déclenchant ainsi la nécessité d'une thérapie antivirale intensive. Par rapport à l'absence d'intervention pharmacologique, les deux stratégies thérapeutiques ont démontré une réduction significative du développement du hCMV et d'autres maladies de type virus de l'herpès, et même une diminution de l'incidence du rejet aigu de greffe. Cependant, il existe peu d'études prospectives randomisées comparant l'efficacité de ces deux alternatives thérapeutiques. Récemment, un groupe allemand a comparé de manière prospective l'efficacité du ganciclovir oral prophylactique par rapport au traitement par ganciclovir intraveineux dans un groupe de 148 patients recevant une greffe rénale à haut risque sérologique pour le hCMV. Fait intéressant, le groupe qui a reçu une thérapie orale prophylactique avait une survie du greffon à 4 ans de suivi (non censurée pour le décès) plus élevée que le groupe recevant le ganciclovir, ce qui suggère que, malgré l'administration d'une thérapie intraveineuse intensive au moment de la détection du virus chez le sang, l'effet délétère potentiel du virus sur les organes pendant la période asymptomatique initiale pourrait expliquer les bénéfices d'un traitement prophylactique dès le début.

Ces résultats ont des implications importantes, à la fois cliniques et socio-économiques, car ils semblent impliquer la nécessité d'une prophylaxie systémique pour prévenir le développement d'une infection virale chez tous les patients actuellement considérés à risque (R -/D +). De plus, une autre étude intéressante qui a comparé la prophylaxie primaire avec le valganciclovir oral à la prévention précoce du traitement (thérapie préemptive) dans un grand groupe de greffés rénaux avec différentes combinaisons sérologiques donneur/receveur, a montré des taux significativement plus élevés de virémie et de maladie à CMV chez les patients recevant traitement avec une incidence d'infection sérologique à CMV allant jusqu'à 53% dans les combinaisons sérologiques R + / R +. En ce sens, les dernières recommandations internationales consensuelles indiquent que les deux types de thérapie (précoce et prophylactique) sont acceptables, avec un degré de preuve modérément élevé, pour les groupes de patients séropositifs recevant une greffe d'un donneur séropositif. L'unité d'investigation a adopté un protocole préventif depuis deux ans, en surveillant systématiquement la réplication virale dans les couples R+/D+, sauf chez les patients recevant un traitement immunosuppresseur par Thymoglobuline auxquels l'investigateur attribue un traitement prophylactique par valganciclovir oral pendant 3 mois. Ce changement a été introduit il y a 2 ans avant qu'un traitement prophylactique ait été administré à tous les patients R+/R+. Cette évolution n'a pas permis d'améliorer les résultats en termes de prévention de l'infection cytomégalique.

Toutes ces divergences entre les résultats des études examinant l'efficacité de diverses stratégies thérapeutiques prévenant le hCMV pourraient s'expliquer par les faibles capacités de diagnostic actuellement disponibles pour identifier les patients réellement à haut risque de développer une infection cytomégalique. Ceci est illustré par le fait que l'infection hCMV réapparaît chez certains patients (15-20%) après transplantation alors qu'ils sont séropositifs (R+) et que si la majorité des patients recevant un traitement prophylactique ne développent jamais d'infection cytomégalique après son arrêt, un petit pourcentage (10-15 %) le fait encore, et que, même si 70 à 80 % des patients séronégatifs (R-) recevant une greffe séropositive (R+) développeront une infection hCMV après la greffe à moins qu'ils ne reçoivent un traitement prophylactique, environ 20 à 30 % % ne le sera jamais. Tout cela conduit à d'importantes contradictions thérapeutiques dans ce domaine telles que le fait que même si la majorité des receveurs séropositifs ne développeront pas d'infection par le hCMV, tous bénéficieront tout de même d'un suivi intense et coûteux de la virémie, et que, bien qu'une grande majorité des les patients recevant un traitement prophylactique ne développeront pas d'infection à l'arrêt du traitement, la poursuite d'un tel traitement antiviral prophylactique est proposée dans l'ensemble de la communauté clinique de transplantation, ce qui suggère que la surveillance immunitaire du risque de développer une infection hCMV post-transplantation est actuellement très faible dans la pratique clinique. Il est bien établi que les cellules T mémoire/effectrices jouent un rôle central dans le contrôle de la réplication virale générale et de la survie, en particulier pour le hCMV. Même s'il a été rapporté que les lymphocytes T CD8+ cytotoxiques peuvent être activés par une myriade de protéines virales hCMV immunogènes, la réponse prédominante et la plus robuste est dirigée contre l'antigène-1 précoce immédiat (IE-1) et la phosphoprotéine 65 (pp65) , dont on pense qu'il joue un rôle essentiel dans le contrôle de la réplication du hCMV. Des études récemment publiées suggèrent qu'une telle réponse cellulaire est même importante pour le contrôle et la prévention de l'infection après la transplantation.

Toutes ces publications, cependant, se réfèrent à la période post-transplantation alors que les patients sont sous les effets d'un traitement immunosuppresseur chronique et évaluent la réponse des lymphocytes T en utilisant des tests difficilement applicables à la pratique clinique de routine. Même s'ils sont disponibles, ces tests ne sont pas utilisés dans la pratique clinique de routine pour évaluer la réponse immunitaire spécifique du hCMV.

L'un des tests fonctionnels les plus précis pour évaluer à la fois les cellules mémoire et les réponses humorales en cours d'évaluation est le test ELISPOT interféron-γ. Ce test mesure la fréquence de réponse de la mémoire spécifique à l'antigène par des cellules individuelles à mesure qu'elles sont stimulées.

Des travaux récents en transplantation ont établi que la détection de lymphocytes T circulants spécifiques au donneur hautement alloréactifs par ELISPOT offre une valeur pronostique lors de l'évaluation du risque de rejet aigu ou de dysfonctionnement chronique du greffon post-transplantation. De même, ELISPOT s'est avéré capable de détecter des cellules T spécifiques du hCMV hautement réactives associées à un risque plus faible d'infection virale avec à la fois sensibilité et spécificité.

Le groupe d'investigateurs a récemment publié que les taux de faible fréquence de lymphocytes T spécifiques du hCMV (IE-1) avant la transplantation identifient avec précision les receveurs d'une greffe rénale à un risque plus élevé d'infection par le hCMV post-transplantation, quelle que soit la stratégie thérapeutique adoptée contre le hCMV. Remarquablement, les mêmes résultats ont été observés chez les patients recevant un traitement d'induction avec des anticorps polyclonaux (Thymoglobuline ®). L'investigateur pense donc qu'une telle approche de dosage permettrait d'identifier avec précision les patients à risque de développer une infection quel que soit leur statut sérologique hCMV.