Studio prospettico randomizzato per la previsione dell'infezione da citomegalovirus umano (hCMV) in base alla risposta delle cellule T specifica per hCMV al basale nel trapianto di rene (RESPECT)

Il citomegalovirus umano (hCMV) è il patogeno opportunistico più comune nei primi mesi dopo il trapianto di organi solidi. Tradizionalmente, l'infezione da hCMV nei pazienti sottoposti a trapianto renale è indirettamente associata a un aumentato rischio di rigetto acuto, disfunzione cronica del trapianto, perdita del trapianto e persino aumento della mortalità del paziente.

La suscettibilità a sviluppare l'infezione da hCMV è essenzialmente determinata dallo stato immunitario del donatore e del recettore nei confronti del virus, per cui i riceventi sieronegativi (IgG) che ricevono un trapianto da un donatore sieropositivo (IgG +) sono il gruppo di pazienti con un particolare alto rischio di sviluppare infezione e malattia da hCMV. Infatti, senza la somministrazione di una terapia preventiva per hCMV, dal 60 al 70% di questa popolazione a rischio ha un'infezione (presenza di virus nel sangue) e fino a circa il 20% svilupperà una malattia sistemica associata (invasione virale dei tessuti) . È interessante notare che l'incidenza dell'infezione da hCMV nei pazienti sieropositivi per il virus HIV che ricevono un trapianto è di circa il 20%, aumentando fino al 30% se vengono somministrate terapie di deplezione cellulare con anticorpi policlonali somministrati dopo il trapianto.

Esistono attualmente due opzioni terapeutiche per prevenire l'infezione da hCMV; Una è profilattica, per cui la terapia antivirale viene somministrata per via orale per circa 90-100 giorni dopo il trapianto in tutti i pazienti considerati a rischio (donatore IgG+, ricevente IgG-) e la seconda è terapia preventiva, in cui la presenza del virus nel il sangue periferico viene monitorato periodicamente dopo il trapianto fino alla sua comparsa (attualmente mediante rilevazione della reazione a catena della polimerasi (PCR) degli acidi nucleici virali), innescando così la necessità di una terapia antivirale intensiva. Rispetto all'assenza di intervento farmacologico, entrambe le strategie terapeutiche hanno dimostrato una significativa riduzione dello sviluppo di hCMV e di altre malattie di tipo herpes virus e persino una diminuzione dell'incidenza del rigetto acuto del trapianto. Tuttavia, ci sono pochi studi prospettici randomizzati che confrontano l'efficacia di queste due alternative terapeutiche. Recentemente, un gruppo tedesco ha confrontato in modo prospettico l'efficacia della terapia profilattica con ganciclovir per via orale rispetto alla terapia con ganciclovir per via endovenosa in un gruppo di 148 pazienti sottoposti a trapianto renale ad alto rischio sierologico per hCMV. È interessante notare che il gruppo che ha ricevuto la terapia orale profilattica ha avuto una sopravvivenza del trapianto più elevata a 4 anni di follow-up (senza censure per morte) rispetto al gruppo che ha ricevuto ganciclovir, suggerendo che, nonostante la somministrazione di terapia endovenosa intensiva al momento del rilevamento del virus in sangue, il potenziale effetto deleterio del virus sugli organi durante il periodo asintomatico iniziale potrebbe spiegare fin dall'inizio i benefici della terapia profilattica.

Questi risultati hanno importanti implicazioni, sia cliniche che socioeconomiche, in quanto sembrano implicare la necessità di una profilassi sistemica per prevenire lo sviluppo dell'infezione virale in tutti i pazienti attualmente considerati a rischio (R -/D +). Inoltre, un altro interessante studio che ha confrontato la profilassi primaria con valganciclovir orale rispetto alla prevenzione precoce della terapia (terapia preventiva) in un ampio gruppo di trapiantati di rene con diverse combinazioni sierologiche donatore/ricevente, ha mostrato tassi significativamente più elevati di viremia e malattia da CMV nei pazienti che ricevevano trattamento con un'incidenza di infezione sierologica da CMV fino al 53% nelle combinazioni sierologiche R + / R +. In questo senso, le ultime linee guida internazionali di consenso indicano che entrambi i tipi di terapia (precoce e profilattica) sono accettabili, con un grado di evidenza moderatamente elevato, per gruppi di pazienti sieropositivi che ricevono un trapianto da donatore sieropositivo. L'unità sperimentale ha adottato un protocollo preventivo negli ultimi due anni, monitorando sistematicamente la replicazione virale nelle coppie R + / D +, ad eccezione di quei pazienti in terapia immunosoppressiva con Thymoglobulin a cui lo sperimentatore assegna un trattamento profilattico con valganciclovir orale per 3 mesi. Questo cambiamento è stato introdotto 2 anni fa prima che un trattamento profilattico è stato somministrato a tutti i pazienti R + / R +. Questo cambiamento non ha portato a risultati migliori in termini di prevenzione dell'infezione citomegalica.

Tutte queste discrepanze tra i risultati degli studi che esaminano l'efficacia di varie strategie terapeutiche per prevenire l'hCMV potrebbero essere spiegate dalle scarse capacità diagnostiche attualmente disponibili per identificare quei pazienti veramente ad alto rischio di sviluppare un'infezione citomegalica. Ciò è illustrato dal fatto che l'infezione da hCMV riappare in alcuni pazienti (15-20%) dopo il trapianto anche se sono sieropositivi (R+) e che, mentre la maggior parte dei pazienti sottoposti a trattamento profilattico non sviluppa mai un'infezione citomegalica dopo la sua interruzione, una piccola percentuale (10-15%) lo fa ancora e che, anche se il 70-80% dei pazienti sieronegativi (R-) che ricevono un trapianto sieropositivo (R+) svilupperanno un'infezione da hCMV post-trapianto a meno che non ricevano un trattamento profilattico, circa il 20-30 % mai. Tutto ciò porta a importanti contraddizioni terapeutiche in questo campo come il fatto che, anche se la maggior parte dei riceventi sieropositivi non svilupperà l'infezione da hCMV, tutti riceveranno comunque un monitoraggio intenso e costoso per la viremia e che, sebbene una grande maggioranza di i pazienti che ricevono un trattamento profilattico non svilupperanno infezione all'interruzione del trattamento, il proseguimento di tale trattamento antivirale profilattico viene proposto in tutta la comunità clinica dei trapianti, suggerendo che la sorveglianza immunitaria del rischio di sviluppare un'infezione da hCMV post-trapianto è attualmente molto scarsa nella pratica clinica. È ben noto che le cellule T memoria/effettrici svolgono un ruolo fondamentale nel controllo della replicazione virale generale e della sopravvivenza, in particolare per hCMV. Anche se è stato riportato che le cellule T CD8+ citotossiche possono essere attivate da una miriade di proteine ​​virali hCMV immunogeniche, la risposta predominante e più robusta è diretta all'antigene precoce immediato-1 (IE-1) e alla fosfoproteina 65 (pp65) , che si ritiene svolga un ruolo fondamentale nel controllo della replicazione di hCMV. Studi recentemente pubblicati suggeriscono che tale risposta cellulare è importante anche per il controllo e la prevenzione dell'infezione dopo il trapianto.

Tutte queste pubblicazioni, tuttavia, si riferiscono al periodo post-trapianto mentre i pazienti sono sotto gli effetti della terapia immunosoppressiva cronica e valutano la risposta delle cellule T utilizzando test difficilmente applicabili alla pratica clinica di routine. Anche se disponibili, tali test non vengono utilizzati nella pratica clinica di routine per valutare la risposta immunitaria specifica per hCMV.

Uno dei test funzionali più precisi per valutare sia le cellule della memoria che le risposte umorali sotto valutazione è il test ELISPOT dell'interferone-γ. Questo test misura la frequenza di risposta della memoria specifica dell'antigene da parte delle singole cellule mentre vengono stimolate.

Un recente lavoro nel campo dei trapianti ha stabilito che il rilevamento di cellule T circolanti specifiche del donatore altamente alloreattive da parte di ELISPOT offre un valore prognostico nella valutazione del rischio di rigetto acuto o disfunzione cronica del trapianto post-trapianto. Allo stesso modo, ELISPOT ha dimostrato di essere in grado di rilevare cellule T specifiche per hCMV altamente reattive associate a un minor rischio di infezione virale con sensibilità e specificità.

Il gruppo di ricercatori ha recentemente pubblicato che tassi di bassa frequenza di cellule T specifiche di hCMV (IE-1) prima del trapianto identificano con precisione i riceventi di trapianto renale a più alto rischio di infezione da hCMV post-trapianto, indipendentemente dalla strategia terapeutica adottata contro hCMV. Sorprendentemente, gli stessi risultati sono stati osservati in pazienti sottoposti a terapia di induzione con anticorpi policlonali (Thymoglobuline ®). Il ricercatore ritiene quindi che un tale approccio di analisi consentirebbe di identificare con precisione quei pazienti a rischio di sviluppare un'infezione indipendentemente dal loro stato sierologico di hCMV.