Prospektiv, randomisert studie for å forutsi humant cytomegalovirus (hCMV)-infeksjon basert på baseline hCMV-spesifikk T-cellerespons i nyretransplantasjon (RESPECT)

Humant cytomegalovirus (hCMV) er det vanligste opportunistiske patogenet i de første månedene etter solid organtransplantasjon. Tradisjonelt er hCMV-infeksjon hos nyretransplanterte pasienter indirekte assosiert med økt risiko for akutt avstøtning, kronisk graftdysfunksjon, grafttap og til og med økt pasientdødelighet.

Mottakeligheten for å utvikle hCMV-infeksjon bestemmes i hovedsak av donorens og reseptorens immunstatus med hensyn til viruset, der seronegative mottakere (IgG) som mottar et transplantat fra en seropositiv donor (IgG+) er gruppen av pasienter med en spesielt høy risiko for å utvikle hCMV-infeksjon og sykdom. Faktisk, uten administrering av en forebyggende terapi for hCMV, har 60 til 70 % av denne risikogruppen en infeksjon (tilstedeværelse av virus i blodet) og opptil ca. 20 % vil utvikle assosiert systemisk sykdom (viral invasjon av vev) . Interessant nok er forekomsten av hCMV-infeksjon hos pasienter som er seropositive for HIV-viruset og får et transplantat, ca. 20 %, og øker til 30 % dersom de får celledeplesjonsterapier med polyklonale antistoffer administrert etter transplantasjon.

Det er for tiden to behandlingsalternativer for å forhindre infeksjon med hCMV; Den ene er profylaktisk, hvor den antivirale terapien administreres oralt i ca. 90 til 100 dager etter transplantasjon hos alle pasienter som anses i risikosonen (donor IgG+, mottaker IgG-) og den andre er forebyggende terapi, der tilstedeværelsen av virus i perifert blod overvåkes med jevne mellomrom etter transplantasjon til det vises (for tiden ved polymerasekjedereaksjon (PCR) påvisning av virale nukleinsyrer), og utløser dermed behovet for intensiv antiviral terapi. Sammenlignet med ingen farmakologisk intervensjon, har begge terapeutiske strategiene vist en signifikant reduksjon i utviklingen av hCMV og andre sykdommer av herpesvirustypen, og til og med en reduksjon i forekomsten av akutt graftavstøtning. Imidlertid er det få prospektive randomiserte studier som sammenligner effektiviteten til disse to terapeutiske alternativene. Nylig sammenlignet en tysk gruppe prospektivt effekten av profylaktisk oral ganciklovir versus intravenøs ganciklovirbehandling i en gruppe på 148 pasienter som mottok nyretransplantasjoner med høy serologisk risiko for hCMV. Interessant nok hadde gruppen som fikk profylaktisk oral terapi en høyere transplantatoverlevelse ved 4 års oppfølging (usensurert for død) enn gruppen som fikk ganciclovir, noe som tyder på at til tross for administrering av intensiv intravenøs terapi på tidspunktet for påvisning av viruset i blodet, kan den potensielle skadelige effekten av viruset på organene i den første asymptomatiske perioden forklare fordelene med profylaktisk terapi fra begynnelsen.

Disse resultatene har viktige implikasjoner, både kliniske og sosioøkonomiske, da de ser ut til å innebære behovet for systemisk profylakse for å forhindre utvikling av virusinfeksjon hos alle pasienter som i dag anses for å være i risikosonen (R -/D +). En annen interessant studie som sammenlignet primærprofylakse med oral valganciklovir versus tidlig terapiforebygging (preemptiv terapi) i en stor gruppe nyretransplanterte pasienter med forskjellige serologiske donor-/mottakerkombinasjoner, viste signifikant høyere forekomst av viremi og CMV-sykdom hos pasienter som mottok behandling med en forekomst av serologisk CMV-infeksjon på opptil 53 % i serologiske R+/R+-kombinasjoner. Slik sett indikerer de siste internasjonale konsensusretningslinjene at begge typer terapi (tidlig og profylaktisk) er akseptable, med en grad av moderat høy evidens, for grupper av seropositive pasienter som får et transplantat fra en seropositiv donor. Utforskerenheten har tatt i bruk en forebyggende protokoll de siste to årene, som systematisk overvåker viral replikasjon i R + / D +-par, bortsett fra hos de pasientene som mottar immunsuppressiv behandling med Thymoglobulin som utrederen tildeler en profylaktisk behandling med oral valganciklovir i 3 måneder.Denne endringen ble introdusert for 2 år siden før en profylaktisk behandling ble gitt til alle R+/R+-pasienter. Denne endringen har ikke ført til forbedrede resultater når det gjelder forebygging av cytomegalisk infeksjon.

Alle slike avvik mellom studieresultater som undersøker effekten av ulike terapeutiske strategier som forhindrer hCMV kan forklares av de dårlige diagnostiske evnene som for tiden er tilgjengelige for å identifisere de pasientene som virkelig har høy risiko for å utvikle cytomegalisk infeksjon. Dette illustreres av det faktum at hCMV-infeksjon dukker opp igjen hos noen pasienter (15-20 %) etter transplantasjon selv om de er seropositive (R+), og at mens flertallet av pasienter som får profylaktisk behandling aldri utvikler cytomegalisk infeksjon etter seponering, en liten prosentandel (10-15%) gjør det fortsatt, og at selv om 70-80% av seronegative (R-) pasienter som får et seropositivt transplantat (R+) vil utvikle post-transplantasjon hCMV-infeksjon med mindre de får profylaktisk behandling, ca. 20-30 % aldri vil. Alt dette fører til viktige terapeutiske motsetninger på dette feltet som at selv om flertallet av seropositive mottakere ikke vil utvikle hCMV-infeksjon, vil alle fortsatt motta en intens og kostbar overvåking for viremi, og at selv om et stort flertall av Pasienter som mottar profylaktisk behandling vil ikke utvikle infeksjon ved seponering av behandlingen, fortsettelse av slik profylaktisk antiviral behandling foreslås over hele det kliniske transplantasjonsmiljøet, noe som tyder på at immunovervåking av risikoen for å utvikle en hCMV-infeksjon etter transplantasjon for tiden er svært dårlig i klinisk praksis. Det er godt etablert at minne/effektor-T-celler spiller en sentral rolle i å kontrollere generell viral replikasjon og overlevelse, spesielt for hCMV. Selv om det har blitt rapportert at cytotoksiske CD8+ T-celler kan aktiveres av et mylder av immunogene hCMV virale proteiner, er den dominerende og mest robuste responsen rettet mot det umiddelbare tidlige antigen-1 (IE-1) og fosfoprotein 65 (pp65) , som antas å spille en kritisk rolle i å kontrollere hCMV-replikasjon. Nylig publiserte studier tyder på at slik cellulær respons til og med er viktig for kontroll og forebygging av infeksjon etter transplantasjon.

Alle slike publikasjoner refererer imidlertid til post-transplantasjonsperioden mens pasienter er under effekten av kronisk immunsuppressiv terapi og evaluerer T-celleresponsen ved å bruke analyser som knapt er anvendelige for rutinemessig klinisk praksis. Selv om de er tilgjengelige, brukes ikke slike analyser i rutinemessig klinisk praksis for å evaluere den hCMV-spesifikke immunresponsen.

En av de mest presise funksjonelle analysene for å vurdere både minnecelle- og humorale responser under evaluering er interferon-γ ELISPOT-analysen. Denne analysen måler antigenspesifikk minneresponsfrekvens av individuelle celler etter hvert som de blir stimulert.

Nylig arbeid innen transplantasjon har fastslått at deteksjon av svært alloreaktive sirkulerende donorspesifikke T-celler av ELISPOT gir prognostisk verdi når man vurderer risikoen for akutt avstøtning eller kronisk posttransplantasjonsdysfunksjon. Likeledes har ELISPOT vist seg å være i stand til å oppdage svært reaktive hCMV-spesifikke T-celler assosiert med lavere risiko for virusinfeksjon med både sensitivitet og spesifisitet.

Etterforskergruppen har nylig publisert at lave frekvenser av spesifikke hCMV (IE-1) T-celler før transplantasjon identifiserer nyretransplanterte mottakere med en høyere risiko for post-transplantasjon hCMV-infeksjon med presisjon, uavhengig av den terapeutiske strategien mot hCMV. Bemerkelsesverdig nok ble de samme resultatene observert hos pasienter som fikk induksjonsterapi med polyklonale antistoffer (Thymoglobulin ®). Etterforskeren mener derfor at en slik analysetilnærming vil gjøre det mulig å identifisere med presisjon de pasientene som står i fare for å utvikle en infeksjon uavhengig av deres hCMV-serologiske status.