신장 이식에서 기준선 hCMV 특정 T 세포 반응에 기반한 인간 거대세포 바이러스(hCMV) 감염 예측을 위한 전향적 무작위 연구 (RESPECT)

인간 사이토메갈로바이러스(hCMV)는 고형 장기 이식 후 첫 달에 가장 흔한 기회 감염 병원체입니다. 전통적으로 신장 이식 환자의 hCMV 감염은 급성 거부, 만성 이식편 기능 장애, 이식편 손실 및 환자 사망률 증가의 위험 증가와 간접적으로 연관되어 있습니다.

hCMV 감염 발생의 감수성은 본질적으로 바이러스에 대한 기증자와 수용체의 면역 상태에 의해 결정되며, 혈청 양성 기증자(IgG+)로부터 이식편을 받는 혈청 음성 수용자(IgG)는 특히 hCMV 감염 및 질병 발병 위험이 높습니다. 사실, hCMV에 대한 예방 요법을 시행하지 않으면 위험에 처한 이 인구의 60~70%가 감염(혈액 내 바이러스 존재)을 갖고 있으며 최대 약 20%는 관련 전신 질환(조직의 바이러스 침범)이 발생합니다. . 흥미롭게도, HIV 바이러스에 대한 혈청 반응 양성이고 이식편을 받는 환자에서 hCMV 감염 발생률은 약 20%이며, 이식 후 다클론 항체를 투여하는 세포 고갈 요법을 받으면 30%로 증가합니다.

현재 hCMV에 의한 감염을 예방하기 위한 두 가지 치료 옵션이 있습니다. 하나는 위험에 처한 것으로 간주되는 모든 환자(공여자 IgG+, 수혜자 IgG-)에게 이식 후 약 90~100일 동안 항바이러스 요법을 경구 투여하는 예방적 요법이고, 두 번째는 선제적 요법으로, 말초 혈액은 이식 후 나타날 때까지 주기적으로 모니터링되므로(현재 바이러스 핵산의 중합효소 연쇄 반응(PCR) 검출에 의해) 집중적인 항바이러스 요법이 필요합니다. 약리학적 개입이 없는 경우와 비교했을 때, 두 가지 치료 전략 모두 hCMV 및 기타 헤르페스 바이러스 유형 질병의 발병에서 상당한 감소와 급성 이식 거부 발생률의 감소를 입증했습니다. 그러나 이 두 치료 대안의 효과를 비교하는 전향적 무작위 연구는 거의 없습니다. 최근 독일 그룹은 hCMV에 대한 혈청학적 위험이 높은 신장 이식을 받은 148명의 환자 그룹에서 예방적 경구 ganciclovir 대 정맥 ganciclovir 요법의 효능을 전향적으로 비교했습니다. 흥미롭게도, 예방적 경구 치료를 받은 그룹은 ganciclovir를 받은 그룹보다 4년 추적 관찰(사망에 대해 검열되지 않음)에서 이식편 생존율이 더 높았으며, 이는 혈액, 초기 무증상 기간 동안 장기에 대한 바이러스의 잠재적인 해로운 영향은 처음부터 예방 요법의 이점을 설명할 수 있습니다.

이러한 결과는 현재 위험에 처한 것으로 간주되는 모든 환자(R -/D +)에서 바이러스 감염의 발병을 예방하기 위한 전신적 예방의 필요성을 암시하는 것처럼 보이기 때문에 임상적 및 사회경제적 측면에서 중요한 의미를 갖습니다. 또한 다양한 혈청학적 기증자/수혜자 조합을 가진 대규모 신장 이식 수용자 그룹에서 경구용 발간시클로비르와 초기 치료 예방(선제적 치료)을 사용한 일차 예방을 비교한 또 다른 흥미로운 연구는 다음을 받은 환자에서 바이러스 혈증 및 CMV 질병의 비율이 유의하게 더 높은 것으로 나타났습니다. 혈청학적 R + / R + 조합에서 최대 53%의 혈청학적 CMV 감염 발생률을 갖는 치료. 이러한 의미에서 최신 국제 합의 지침은 혈청 양성 기증자로부터 이식편을 받는 혈청 양성 환자 그룹에 대해 적당히 높은 증거와 함께 두 가지 유형의 치료(조기 및 예방)가 허용됨을 나타냅니다. 연구자 유닛은 지난 2년 동안 R + / D + 쌍에서 바이러스 복제를 체계적으로 모니터링하는 선제적 프로토콜을 채택했습니다. 개월. 이 변경 사항은 모든 R + / R + 환자에게 예방적 치료가 제공되기 전에 2년 전에 도입되었습니다. 이러한 변화는 거대 세포 감염 예방 측면에서 개선된 결과를 가져오지 못했습니다.

hCMV를 예방하는 다양한 치료 전략의 효능을 조사한 연구 결과 간의 이러한 모든 불일치는 세포 거대 감염 발병 위험이 실제로 높은 환자를 식별하는 데 현재 사용할 수 있는 진단 기능이 열악하기 때문에 설명될 수 있습니다. 이는 hCMV 감염이 혈청 양성(R+)임에도 불구하고 이식 후 일부 환자(15-20%)에서 다시 나타나고 예방적 치료를 받는 대부분의 환자가 치료 중단 후 세포 거대 감염으로 발전하지 않는다는 사실에 의해 설명됩니다. 퍼센트(10-15%)는 여전히 발생하며 혈청 양성 이식(R+)을 받는 혈청 음성(R-) 환자의 70-80%가 예방적 치료를 받지 않는 한 이식 후 hCMV 감염이 발생하지만 약 20-30 % 절대 안됩니다. 이 모든 것은 이 분야에서 중요한 치료적 모순으로 이어집니다. 예를 들어 혈청 양성 반응을 보이는 수용자의 대다수가 hCMV 감염을 일으키지 않을지라도 그들 모두는 여전히 바이러스 혈증에 대한 집중적이고 비용이 많이 드는 모니터링을 받게 됩니다. 예방적 치료를 받는 환자는 치료 중단 시 감염이 발생하지 않을 것이며, 그러한 예방적 항바이러스 치료를 계속하는 것이 임상 이식 커뮤니티 전반에 걸쳐 제안되고 있으며, 이는 이식 후 hCMV 감염 발생 위험에 대한 면역 감시가 현재 임상 실습에서 매우 열악함을 시사합니다. 기억/이펙터 T-세포가 특히 hCMV에 대해 일반적인 바이러스 복제 및 생존을 조절하는 데 중추적인 역할을 한다는 것은 잘 확립되어 있습니다. 세포독성 CD8+ T-세포가 수많은 면역원성 hCMV 바이러스 단백질에 의해 활성화될 수 있다고 보고되었지만, 우세하고 가장 강력한 반응은 즉시 초기 항원-1(IE-1) 및 인단백질 65(pp65)에 대한 것입니다. , 이는 hCMV 복제를 제어하는 ​​데 중요한 역할을 하는 것으로 생각됩니다. 최근 발표된 연구에 따르면 이러한 세포 반응은 이식 후 감염의 통제 및 예방에도 중요합니다.

그러나 이러한 모든 간행물은 환자가 만성 면역억제 요법의 영향을 받는 동안 이식 후 기간을 언급하고 일상적인 임상 실습에는 거의 적용할 수 없는 분석법을 사용하여 T 세포 반응을 평가합니다. 이용 가능함에도 불구하고, 그러한 분석법은 hCMV 특이적 면역 반응을 평가하기 위한 일상적인 임상 실습에서 사용되지 않습니다.

평가 중인 기억 세포 및 체액 반응을 모두 평가하는 가장 정확한 기능적 분석법 중 하나는 인터페론-γ ELISPOT 분석법입니다. 이 분석은 개별 세포가 자극될 때 항원 특이적 기억 반응 빈도를 측정합니다.

이식에서의 최근 연구는 ELISPOT에 의한 고도의 동종 반응성 순환 공여자 특이적 T 세포의 검출이 급성 거부 또는 만성 이식 후 이식 기능 장애의 위험을 평가할 때 예후적 가치를 제공한다는 것을 확립했습니다. 마찬가지로, ELISPOT은 민감도와 특이성 모두에서 바이러스 감염 위험이 낮은 것과 관련된 반응성이 높은 hCMV 특이적 T 세포를 검출할 수 있는 것으로 나타났습니다.

연구자 그룹은 최근 이식 전 특정 hCMV(IE-1) T 세포의 낮은 빈도 비율이 hCMV에 대해 채택된 치료 전략에 관계없이 이식 후 hCMV 감염 위험이 더 높은 신장 이식 수용자를 정확하게 식별한다고 발표했습니다. 놀랍게도 다클론 항체(Thymoglobuline ®)로 유도 요법을 받은 환자에서도 동일한 결과가 관찰되었습니다. 따라서 연구자는 이러한 분석 접근법을 통해 hCMV 혈청학적 상태에 관계없이 감염이 발생할 위험이 있는 환자를 정확하게 식별할 수 있을 것이라고 믿습니다.