Prospektiivinen, satunnaistettu tutkimus ihmisen sytomegalovirus (hCMV) -infektion ennustamiseksi, joka perustuu hCMV-spesifiseen T-soluvasteeseen munuaissiirrossa (RESPECT)

Ihmisen sytomegalovirus (hCMV) on yleisin opportunistinen patogeeni ensimmäisten kuukausien aikana kiinteän elinsiirron jälkeen. Perinteisesti hCMV-infektio munuaisensiirtopotilailla liittyy epäsuorasti lisääntyneeseen akuutin hylkimisreaktion, kroonisen siirteen toimintahäiriön, siirteen menettämisen ja jopa lisääntyneen potilaiden kuolleisuuden riskiin.

Herkkyys hCMV-infektion kehittymiselle määräytyy olennaisesti luovuttajan ja reseptorin immuunitilanteen perusteella viruksen suhteen, jolloin seronegatiiviset vastaanottajat (IgG), jotka saavat siirteen seropositiiviselta luovuttajalta (IgG+), ovat ryhmä potilaita, joilla on erityisen suuri riski saada hCMV-infektio ja sairaus. Itse asiassa ilman hCMV:n ennaltaehkäisevää hoitoa 60–70 %:lla tästä riskiryhmästä on infektio (viruksen esiintyminen veressä) ja jopa noin 20 %:lle kehittyy siihen liittyvä systeeminen sairaus (viruksen tunkeutuminen kudoksiin). . Mielenkiintoista on, että hCMV-infektion ilmaantuvuus potilailla, jotka ovat seropositiivisia HIV-virukselle ja saavat siirteen, on noin 20 %, mikä kasvaa 30 %:iin, jos heille annetaan solun tyhjennyshoitoja ja polyklonaalisia vasta-aineita annetaan transplantaation jälkeen.

Tällä hetkellä on olemassa kaksi hoitovaihtoehtoa hCMV-infektion estämiseksi; Toinen on profylaktinen, jolloin viruslääkehoitoa annetaan suun kautta noin 90-100 päivän ajan transplantaation jälkeen kaikille riskiryhmiin kuuluville potilaille (luovuttaja IgG+, vastaanottajan IgG-) ja toinen on ennaltaehkäisevä hoito, jossa viruksen esiintyminen ääreisverta seurataan määräajoin transplantaation jälkeen, kunnes se ilmenee (tällä hetkellä virusnukleiinihappojen polymeraasiketjureaktion (PCR) avulla), mikä laukaisee intensiivisen antiviraalisen hoidon tarpeen. Verrattuna ei-farmakologiseen interventioon, molemmat terapeuttiset strategiat ovat osoittaneet merkittävää vähenemistä hCMV:n ja muiden herpesvirustyyppisten sairauksien kehittymisessä ja jopa vähentyneen akuutin siirteen hylkimisreaktion ilmaantuvuudessa. On kuitenkin olemassa muutamia prospektiivisia satunnaistettuja tutkimuksia, joissa verrataan näiden kahden terapeuttisen vaihtoehdon tehokkuutta. Äskettäin saksalainen ryhmä vertaili ennakoivasti ennaltaehkäisevän oraalisen gansikloviirin tehokkuutta suonensisäiseen gansikloviirihoitoon 148 potilaan ryhmässä, joille oli tehty korkean serologisen riskin munuaisensiirto hCMV:n vuoksi. Mielenkiintoista on, että ennaltaehkäisevää oraalista hoitoa saaneella ryhmällä siirteen eloonjääminen oli korkeampi neljän vuoden seurannan jälkeen (sensuroimaton kuoleman vuoksi) kuin gansikloviiria saaneella ryhmällä, mikä viittaa siihen, että huolimatta intensiivisestä suonensisäisestä hoidosta viruksen havaitsemishetkellä veri, viruksen mahdollinen haitallinen vaikutus elimiin oireettoman alkuvaiheen aikana voisi selittää profylaktisen hoidon hyödyt alusta alkaen.

Näillä tuloksilla on tärkeitä sekä kliinisiä että sosioekonomisia vaikutuksia, koska ne näyttävät viittaavan systeemiseen ennaltaehkäisyyn virusinfektion kehittymisen estämiseksi kaikissa tällä hetkellä riskiryhmissä olevilla potilailla (R -/D +). Lisäksi toinen mielenkiintoinen tutkimus, jossa verrattiin primaarista ennaltaehkäisyä suun kautta otettavaan valgansikloviiriin varhaiseen hoidon ehkäisyyn (ennaltaehkäisevä hoito) suuressa ryhmässä munuaisensiirron saajia, joilla oli erilaisia ​​serologisia luovuttaja/vastaanottaja-yhdistelmiä, osoitti merkittävästi korkeampaa viremiaa ja CMV-tautia potilailla, jotka saivat hoito, jonka serologisen CMV-infektion ilmaantuvuus on jopa 53 % serologisissa R + / R + -yhdistelmissä. Tässä mielessä viimeisimmät kansainväliset yhteisymmärrysohjeet osoittavat, että molemmat hoitotyypit (varhainen ja profylaktinen) ovat hyväksyttäviä kohtuullisen korkealla näyttökerralla seropositiivisten potilaiden ryhmille, jotka saavat siirteen seropositiiviselta luovuttajalta. Tutkijayksikkö on ottanut käyttöön ennaltaehkäisevän protokollan viimeisten kahden vuoden ajan, ja se seuraa systemaattisesti viruksen replikaatiota R + / D + -pareina, paitsi potilailla, jotka saavat immunosuppressiivista hoitoa tymoglobuliinilla ja joille tutkija määrää ennaltaehkäisevän hoidon suun kautta otettavalla valgansikloviirilla 3 vuoden ajan. Tämä muutos otettiin käyttöön 2 vuotta sitten, jota ennen kaikille R+/R+-potilaille annettiin profylaktinen hoito. Tämä muutos ei ole johtanut parantuneisiin tuloksiin sytomegalia-infektion ehkäisyssä.

Kaikki tällaiset erot erilaisten hCMV:tä ehkäisevien terapeuttisten strategioiden tehokkuutta tutkivien tutkimustulosten välillä voidaan selittää tällä hetkellä saatavilla olevilla huonoilla diagnostisilla kyvyillä tunnistaa ne potilaat, joilla on todella suuri riski saada sytomegalia-infektio. Tätä havainnollistaa se tosiasia, että hCMV-infektio ilmaantuu uudelleen joillakin potilailla (15-20 %) transplantaation jälkeen, vaikka he ovat seropositiivisia (R+) ja että vaikka suurin osa profylaktista hoitoa saavista potilaista ei koskaan saa sytomegalia-infektiota sen lopettamisen jälkeen, prosenttiosuus (10-15 %) tekee edelleen, ja vaikka 70-80 % seronegatiivisista (R-) potilaista, jotka saavat seropositiivisen siirteen (R+), kehittyy transplantaation jälkeen hCMV-infektio, elleivät he saa profylaktista hoitoa, noin 20-30 % ei aio koskaan. Kaikki tämä johtaa merkittäviin terapeuttisiin ristiriitoihin tällä alalla, kuten siihen, että vaikka suurin osa seropositiivisista vastaanottajista ei kehitä hCMV-infektiota, he kaikki saavat silti intensiivistä ja kallista viremiaseurantaa, ja vaikka suuri enemmistö Ennaltaehkäisevää hoitoa saavat potilaat eivät kehitä infektiota hoidon lopettamisen jälkeen. Tällaisen profylaktisen antiviraalisen hoidon jatkamista ehdotetaan koko kliinisen elinsiirtoyhteisön alueella, mikä viittaa siihen, että immuunivalvonta transplantaation jälkeisen hCMV-infektion kehittymisen riskille on tällä hetkellä erittäin heikkoa kliinisessä käytännössä. On hyvin tunnettua, että muisti/efektori-T-soluilla on keskeinen rooli viruksen yleisen replikaation ja eloonjäämisen säätelyssä, erityisesti hCMV:n tapauksessa. Vaikka on raportoitu, että lukuisat immunogeeniset hCMV-virusproteiinit voivat aktivoida sytotoksisia CD8+ T-soluja, vallitseva ja voimakkain vaste on suunnattu välittömään varhaiseen antigeeni-1:een (IE-1) ja fosfoproteiiniin 65 (s. 65). , jolla uskotaan olevan kriittinen rooli hCMV-replikaation säätelyssä. Äskettäin julkaistut tutkimukset viittaavat siihen, että tällainen soluvaste on jopa tärkeä infektion hallinnassa ja ehkäisyssä transplantaation jälkeen.

Kaikki tällaiset julkaisut viittaavat kuitenkin transplantaation jälkeiseen ajanjaksoon, jolloin potilaat ovat kroonisen immunosuppressiivisen hoidon vaikutuksen alaisena, ja arvioivat T-soluvastetta käyttämällä määrityksiä, joita tuskin voidaan soveltaa rutiininomaiseen kliiniseen käytäntöön. Vaikka tällaisia ​​määrityksiä on saatavilla, niitä ei käytetä rutiininomaisessa kliinisessä käytännössä hCMV-spesifisen immuunivasteen arvioimiseksi.

Yksi tarkimmista toiminnallisista määrityksistä arvioitavien muistisolu- ja humoraalisten vasteiden arvioimiseksi on interferoni-y-ELISPOT-määritys. Tämä määritys mittaa yksittäisten solujen antigeenispesifisen muistivasteen frekvenssin, kun niitä stimuloidaan.

Viimeaikainen elinsiirtotyö on osoittanut, että erittäin alloreaktiivisten verenkierrossa olevien luovuttajaspesifisten T-solujen havaitseminen ELISPOT:lla tarjoaa ennustearvoa arvioitaessa akuutin hyljintäreaktion tai kroonisen siirteen jälkeisen toimintahäiriön riskiä. Samoin ELISPOTin on osoitettu pystyvän havaitsemaan erittäin reaktiivisia hCMV-spesifisiä T-soluja, jotka liittyvät pienempään virusinfektioriskiin sekä herkkyydellä että spesifisyydellä.

Tutkijaryhmä on äskettäin julkaissut, että spesifisten hCMV (IE-1) T-solujen alhainen esiintymistiheys ennen transplantaatiota tunnistaa tarkasti munuaissiirteen vastaanottajat, joilla on suurempi riski saada transplantaation jälkeinen hCMV-infektio, riippumatta hCMV:tä vastaan ​​käytetystä terapeuttisesta strategiasta. Huomattavaa on, että samat tulokset havaittiin potilailla, jotka saivat induktiohoitoa polyklonaalisilla vasta-aineilla (Thymoglobuline®). Näin ollen tutkija uskoo, että tällainen määritysmenetelmä antaisi mahdollisuuden tunnistaa tarkasti ne potilaat, joilla on riski saada infektio riippumatta heidän hCMV-serologisesta tilastaan.