Estudo Prospectivo e Randomizado para Predizer a Infecção por Citomegalovírus Humano (hCMV) Baseado na Linha de Base da Resposta de Células T Específicas para hCMV em Transplante Renal (RESPECT)

O citomegalovírus humano (hCMV) é o patógeno oportunista mais comum nos primeiros meses após o transplante de órgãos sólidos. Tradicionalmente, a infecção por hCMV em pacientes transplantados renais está indiretamente associada a um risco aumentado de rejeição aguda, disfunção crônica do enxerto, perda do enxerto e até aumento da mortalidade do paciente.

A susceptibilidade de desenvolver infecção por hCMV é essencialmente determinada pelo estado imunitário do dador e do receptor face ao vírus, pelo que os receptores seronegativos (IgG) que recebem um enxerto de dador seropositivo (IgG+) são o grupo de doentes com uma particular alto risco de desenvolver infecção e doença por hCMV. De facto, sem a administração de uma terapêutica preventiva para o hCMV, 60 a 70% desta população em risco apresenta uma infeção (presença do vírus no sangue) e até cerca de 20% desenvolverá doença sistémica associada (invasão viral dos tecidos). . Curiosamente, a incidência de infecção por hCMV em pacientes soropositivos para o vírus HIV e que recebem um enxerto é de cerca de 20%, aumentando para 30% se receberem terapias de depleção celular com anticorpos policlonais administradas após o transplante.

Atualmente, existem duas opções de tratamento para prevenir a infecção por hCMV; Uma é profilática, em que a terapia antiviral é administrada por via oral por cerca de 90 a 100 dias após o transplante em todos os pacientes considerados de risco (doador IgG+, receptor IgG-) e a segunda é a terapia preventiva, na qual a presença do vírus no o sangue periférico é monitorado periodicamente após o transplante até que apareça (atualmente por reação em cadeia da polimerase (PCR) detecção de ácidos nucléicos virais), desencadeando assim a necessidade de terapia antiviral intensiva. Quando comparadas com nenhuma intervenção farmacológica, ambas as estratégias terapêuticas demonstraram uma redução significativa no desenvolvimento de hCMV e outras doenças do tipo herpes vírus, e até mesmo uma diminuição na incidência de rejeição aguda do enxerto. No entanto, existem poucos estudos prospectivos randomizados comparando a eficácia dessas duas alternativas terapêuticas. Recentemente, um grupo alemão comparou prospectivamente a eficácia do ganciclovir oral profilático versus terapia intravenosa com ganciclovir em um grupo de 148 pacientes recebendo transplantes renais de alto risco sorológico para hCMV. Curiosamente, o grupo que recebeu terapia oral profilática teve maior sobrevida do enxerto em 4 anos de acompanhamento (sem censura para óbito) do que o grupo que recebeu ganciclovir, sugerindo que, apesar da administração de terapia intravenosa intensiva no momento da detecção do vírus em sangue, o potencial efeito deletério do vírus nos órgãos durante o período assintomático inicial poderia explicar os benefícios da terapia profilática desde o início.

Esses resultados têm implicações importantes, tanto clínicas quanto socioeconômicas, pois parecem implicar a necessidade de profilaxia sistêmica para prevenir o desenvolvimento de infecção viral em todos os pacientes atualmente considerados de risco (R -/D +). Além disso, outro estudo interessante que comparou a profilaxia primária com valganciclovir oral versus a prevenção da terapia precoce (terapia preventiva) em um grande grupo de receptores de transplante renal com diferentes combinações sorológicas de doador/receptor, mostrou taxas significativamente mais altas de viremia e doença por CMV em pacientes recebendo tratamento com incidência de infecção sorológica por CMV de até 53% em combinações sorológicas R + / R +. Nesse sentido, as últimas diretrizes de consenso internacional indicam que ambos os tipos de terapia (precoce e profilática) são aceitáveis, com grau de evidência moderadamente alto, para grupos de pacientes soropositivos que recebem enxerto de doador soropositivo. A unidade investigadora tem adotado um protocolo preventivo nos últimos dois anos, monitorando sistematicamente a replicação viral em pares R + / D +, exceto naqueles pacientes recebendo terapia imunossupressora com Timoglobulina aos quais o investigador atribui um tratamento profilático com valganciclovir oral por 3 meses. Esta alteração foi introduzida há 2 anos antes do qual um tratamento profilático foi dado a todos os pacientes R + / R +. Essa mudança não levou a melhores resultados em termos de prevenção de infecção citomegálica.

Todas essas discrepâncias entre os resultados dos estudos que examinam a eficácia de várias estratégias terapêuticas de prevenção do hCMV podem ser explicadas pelas fracas capacidades diagnósticas atualmente disponíveis para identificar os pacientes realmente com alto risco de desenvolver infecção citomegálica. Isso é ilustrado pelo fato de que a infecção por hCMV reaparece em alguns pacientes (15-20%) após o transplante, mesmo que sejam soropositivos (R+) e que, embora a maioria dos pacientes recebendo tratamento profilático nunca desenvolva infecção citomegálica após sua interrupção, uma pequena porcentagem (10-15%) ainda o faz, e que, embora 70-80% dos pacientes soronegativos (R-) que recebem um enxerto soropositivo (R+) desenvolvam infecção por hCMV pós-transplante, a menos que recebam tratamento profilático, aproximadamente 20-30 % nunca irá. Tudo isso leva a contradições terapêuticas importantes neste campo, como o fato de que, embora a maioria dos receptores soropositivos não desenvolva infecção por hCMV, todos eles ainda receberão um monitoramento intenso e caro para viremia e que, embora a grande maioria dos os pacientes que recebem tratamento profilático não desenvolverão infecção após a descontinuação do tratamento, a continuação desse tratamento antiviral profilático está sendo proposta em toda a comunidade clínica de transplante, sugerindo que a vigilância imunológica do risco de desenvolver uma infecção pós-transplante por hCMV é atualmente muito pobre na prática clínica. Está bem estabelecido que as células T de memória/efetoras desempenham um papel fundamental no controle da replicação viral geral e da sobrevivência, particularmente para hCMV. Embora tenha sido relatado que as células T CD8+ citotóxicas podem ser ativadas por uma miríade de proteínas virais hCMV imunogênicas, a resposta predominante e mais robusta é direcionada ao antígeno-1 inicial imediato (IE-1) e fosfoproteína 65 (pp65) , que se acredita desempenhar um papel crítico no controle da replicação do hCMV. Estudos recentemente publicados sugerem que tal resposta celular é importante, inclusive, para o controle e prevenção de infecção após o transplante.

Todas essas publicações, no entanto, referem-se ao período pós-transplante enquanto os pacientes estão sob efeito da terapia imunossupressora crônica e avaliam a resposta das células T por meio de ensaios pouco aplicáveis ​​à prática clínica rotineira. Embora disponíveis, tais ensaios não são utilizados na prática clínica de rotina para avaliar a resposta imune específica do hCMV.

Um dos ensaios funcionais mais precisos para avaliar as células de memória e as respostas humorais sob avaliação é o ensaio ELISPOT de interferon-γ. Este ensaio mede a frequência de resposta de memória específica do antígeno por células individuais à medida que são estimuladas.

Trabalhos recentes em transplante estabeleceram que a detecção de células T circulantes específicas de doadores altamente alorreativas por ELISPOT oferece valor prognóstico ao avaliar o risco de rejeição aguda ou disfunção crônica do enxerto pós-transplante. Da mesma forma, o ELISPOT demonstrou ser capaz de detectar células T específicas de hCMV altamente reativas associadas a um menor risco de infecção viral com sensibilidade e especificidade.

O grupo de investigadores publicou recentemente que taxas de baixa frequência de células T específicas de hCMV (IE-1) antes do transplante identificam receptores de transplante renal com maior risco de infecção por hCMV pós-transplante com precisão, independentemente da estratégia terapêutica adotada contra hCMV. Notavelmente, os mesmos resultados foram observados em pacientes recebendo terapia de indução com anticorpos policlonais (Thymoglobuline ®). O investigador acredita, portanto, que tal abordagem de ensaio permitiria identificar com precisão os pacientes em risco de desenvolver uma infecção, independentemente de seu status sorológico para hCMV.