進行がん患者におけるセルメチニブと組み合わせたAZD2014の研究 (TORCMEK)

包含基準:

1. -この研究への入場前の書面によるインフォームドコンセント
2. 18歳以上
3. -ECOGパフォーマンスステータス0または1
4. -平均余命は12週間以上
5. -患者は、コンピューター断層撮影法（CT）または磁気共鳴画像法を使用して、最長直径が10 mm以上のベースラインで正確に測定できる、以前に照射されていない病変を少なくとも1つ持っている必要があります（短軸が15 mm以上のリンパ節を除く）。正確な繰り返し測定に適した（MRI）
6. 疾患進行の放射線学的または臨床的証拠
7. 原発性または再発がんからのホルマリン固定、パラフィン包埋腫瘍サンプルは、中央検査に利用可能でなければなりません

8. -適切な血液学的および末端器官機能、最初の研究治療の7日前までに得られた次の検査結果によって定義されます。

   • -ANC ≥ 1.5 x 109/l (最初の試験治療前 2 週間以内に顆粒球コロニー刺激因子のサポートなし)
   • -血小板数≥100 x 109 / l（最初の研究治療の2週間前に輸血なし）
   • -ヘモグロビン≥9 g / dl（最初の研究治療の前に目標ヘモグロビンレベルを確立するために輸血が許可されています）
   • -血清クレアチニンが正常上限（ULN）の1.5倍以下、または計算されたクレアチニンクリアランスが50ml/分以上
   • -ビリルビンレベル≤1.5 x ULN（ビリルビンレベルが≤3 x ULNである既知のギルバート病の患者が登録される場合があります）
   • -肝転移の存在下で、ASTまたはALT <2.5 x ULNまたは<5 x ULN
   • -アルカリホスファターゼ（ALP）<2.5 x ULNまたは<5 x ULN 肝臓および/または骨転移の存在下
   • INR および aPTT ≤1.5 x ULN;これは、抗凝固療法を受けていない患者にのみ適用されます。治療的抗凝固療法を受けている患者は、安定した用量を使用する必要があります。
   • 出産の可能性のある女性患者は、研究治療の最初の投与前の2週間以内に血清または尿妊娠検査が陰性である場合、できれば最初の投与にできるだけ近い場合に適格です。 生殖能力のあるすべての患者は、治験薬の初回投与の 2 週間前から開始し、治療中止後 3 か月間、適切な避妊法を使用することに同意する必要があります。 適切な避妊方法には、子宮内避妊器具 [IUD]、臨床的に禁忌でない限り経口避妊薬、バリア器具などがあります。

用量漸増パート（フェーズ Ib パート）に固有の包含基準：

1. 以下に限定される、組織学的または細胞学的に進行した固形腫瘍：

   • -MAPKおよび/またはPI3K経路が頻繁に活性化される腫瘍タイプ（膵臓、甲状腺、子宮内膜、腎臓、乳または卵巣癌、結腸直腸癌、NSCLCまたは黒色腫）または
   • KRAS、NRAS、BRAF、PIK3CA、PTEN、AKT、LKB1、EGFR、FGFR、HER2、MET、RET、KITなど、PI3K/AKT/mTORまたはRas/MEK経路のシグナル伝達に関与する1つ以上の遺伝子に既知の変化がある腫瘍、NF1
2. 従来の治療に難治性であるか、従来の治療法が存在しない転移性または局所進行性疾患;局所再発性疾患は、根治目的の切除に適していてはなりません（研究治療によるダウンステージングの可能性に続く外科的または切除的技術に適していると考えられる患者は適格ではありません）。

肺がん線量拡大コホートに固有の包含基準 (フェーズ IIa パート):

1. 組織学的に確認されたNSCLC
2. 放射線化学療法またはステージ IV の疾患または再発 NSCLC に適さないステージ III の疾患;再発性疾患は、治癒を目的とした切除または根治的放射線療法の対象とならないものであってはなりません。
3. -以前の化学療法および/または、適応/アクセス可能な場合は、進行性疾患に対するEGFR指向またはALK指向の治療

TNBC用量拡大コホート（フェーズIIa）に固有の包含基準：

1. 組織学的に確認された TNCB は、腫瘍細胞として定義されます。

   • -IHCまたはIHCスコア（Allred）で2以下のER陽性の腫瘍細胞が1％未満のER陰性
   • PR陰性で、IHCでPR陽性の腫瘍細胞が1%未満、またはIHCスコア（Allred）が2以下、またはPRが不明、かつ
   • IHC で 0、1+、または 2+ 強度の HER2 陰性であり、ISH で増幅の証拠がない。
2. 転移性または局所再発性疾患;局所再発性疾患は、根治目的の切除に適していてはなりません（研究治療によるダウンステージングの可能性に続く外科的または切除的技術に適していると考えられる患者は適格ではありません）。
3. 進行性疾患に対する以前の化学療法

除外基準:

1. 症状のある中枢神経系への関与またはステロイド療法を必要とする中枢神経系への関与;無症候性であり、1か月間臨床的に安定している治療済みの脳転移を有する患者は、プロトコルへの参加の資格があります
2. -以前の化学療法、生物学的療法、放射線療法、免疫療法、他の抗がん剤、および研究開始から14日以内の治験薬（焦点部位での緩和放射線療法を除く）
3. -以前の抗がん療法による未解決の毒性> CTCAEグレード1、脱毛症を除く
4. -現在の難治性の吐き気と嘔吐、慢性胃腸疾患、または処方された製品を飲み込めない、または研究薬の適切な吸収を妨げる以前の重大な腸切除

5. 次のような重大な心血管疾患。

   • -心筋梗塞、急性冠症候群（不安定狭心症を含む）、または過去6か月以内の冠動脈形成/ステント/バイパス移植の病歴。
   • コントロール不良の狭心症（薬物療法にもかかわらず、カナダ心臓血管学会グレードII～IV）
   • 症候性うっ血性心不全 (CHF) の病歴 ニューヨーク心臓協会 (NYHA) クラス II-IV または左心室駆出率 (LVEF) < 55% 心エコー検査で測定
   • -投薬または重度の伝導異常を必要とする重度の不整脈（心室ペースメーカーによって補償されない限り）;安静時の心電図で心室拍数が 100 bpm を超える心房細動
   • コントロール不良の高血圧（安静時拡張期血圧 > 115 mmHg）
   • -臨床的に重要な弁膜症、心肥大、心室肥大、または以前または現在の心筋症
6. QTc間隔>470ミリ秒として定義されるQTc延長
7. QT間隔を延長することが知られている併用薬
8. -併用免疫抑制剤または慢性全身性コルチコステロイド（10mg以上のプレドニゾロンまたは他の抗炎症性コルチコステロイドと同等の用量）を併用している患者は、以下に概説する場合を除いて、研究登録時に28日以上使用します。 発疹）、吸入スプレー（例： 閉塞性気道疾患）、点眼薬または局所注射（例： 関節内) が許可されます。 -安定した低用量（<10 mgのプレドニゾロンまたは同等の用量の他の抗炎症性コルチコステロイド）の患者 登録前の少なくとも2週間のコルチコステロイドは許可されています
9. -間質性線維性肺疾患の証拠（両側性、びまん性、実質性肺疾患）

10. -次のいずれかで定義されるグルコース代謝の臨床的に重大な異常

    • I型またはII型糖尿病の診断（管理に関係なく）。
    • -グリコシル化ヘモグロビン（HbA1C）がスクリーニング時に8.0％以上（64mmol / mol）（HbA1Cの変換式[IFCC-HbA1C（mmol / mol）= [DCCT-HbA1C（％）-2.15] x 10.929）
    • -スクリーニング時の空腹時血漿グルコース≧7.0mmol / L（126 mg / dL）。 ファスティングとは、少なくとも 8 時間カロリーを摂取しないことと定義されています。

11. 以下の眼科的状態：

    • -眼圧> 21 mmHg、または制御されていない緑内障（眼圧に関係なく）
    • -中心性漿液性網膜症または網膜静脈閉塞症の現在または過去の病歴

12. -CYP3A4 / 5の強力または中等度の阻害剤または誘導剤への曝露 研究治療の最初の投与前の指定されたウォッシュアウト期間内に服用した場合

    • 阻害剤（競合的）：ケトコナゾール、イトラコナゾール、インジナビル、サキノビル、ネルフィナビル、アタザナビル、アンプレナビル、フォサンプレナビル、トロレアンドマイシン、テリスロマイシン、フルコナゾール、ネファゾドン、シメチジン、アプレピタント、ミコナゾール、フルボキサミン、P糖タンパク質、グレープフルーツジュース、またはセビリアオレンジ（1週間最小ウォッシュアウト期間)、アミオダロン (27 週間の最小ウォッシュアウト期間)
    • 阻害剤（時間依存）：エリスロマイシン、クラリスロマイシン、ベラパミル、リトナビル、ジルチアゼム（最低2週間のウォッシュアウト期間）
    • インデューサー: フェニトイン、リファンピシン、セントジョーンズワート、カルバマゼピン、デキサメタゾン、プリミドン、グリセオフルビン、カルバマゼピン、バルビツレート、トログリタゾン、ピオグリタゾン、オキシカルバゼピン、ネビラピン、エファビレンツ、リファブチン (最低 3 週間の洗浄期間) およびフェノバルビトン (最低 5 週間の洗浄期間) -アウト期間)

13. -試験治療の初回投与前の指定されたウォッシュアウト期間内のCYP2C8の強力または中等度の阻害剤または誘導剤への曝露

    • 阻害剤: ゲムフィブロジル、トリメトプリム、グリタゾン、モンテルカスト、ケルセチン (最低 1 週間のウォッシュアウト期間)
    • インデューサー：リファンピシン（最低3週間のウォッシュアウト期間）
14. -薬物代謝酵素CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6または薬物輸送体Pgp（MDR1）およびBCRPの敏感なまたは狭い治療範囲基質への曝露 研究治療の最初の投与前の適切なウォッシュアウト期間内
15. 活動性二次悪性腫瘍（非黒色腫性皮膚がんを除く）：活動性二次悪性腫瘍は、がん治療の現在の必要性、または研究中の再発の可能性が高い（> 30％）と定義されます。
16. -B型肝炎、C型肝炎、またはヒト免疫不全ウイルス（HIV）を有することが知られている患者を含む、重度または制御されていない全身性疾患、活動性感染症、活動性出血素因または腎移植の証拠
17. 治験責任医師の意見では、治験薬の使用を禁忌とする疾患または状態の合理的な疑いを与える他の疾患、代謝機能障害、身体検査所見、または臨床検査所見は、結果の解釈に影響を与える可能性があります。 -治療の合併症のリスクが高いか、インフォームドコンセントの取得を妨げます。
18. -研究プロトコルの遵守を許可しない心理的、家族的、社会的または地理的条件。
19. -治験薬の半減期および/またはTORCMEK IMPメーカーが発行したガイダンスに応じて、研究登録の30日前までに他の治験薬との同時治療または治験薬による別の臨床試験への参加。 詳細については、TORCMEK 調整チームにお問い合わせください。

用量拡大コホートに固有の除外基準 (フェーズ IIa パート):

1. -PI3K阻害剤、AKT阻害剤、mTOR阻害剤またはMEK、RasまたはRaf阻害剤による以前の治療。
2. -指標病変に対する以前の放射線療法;以前に照射された領域で新たに発生した病変は受け入れられます。