Исследование AZD2014 в комбинации с селуметинибом у пациентов с прогрессирующим раком (TORCMEK)

Критерии включения:

1. Письменное информированное согласие до включения в это исследование
2. Возраст ≥18 лет
3. Статус производительности ECOG 0 или 1
4. Ожидаемая продолжительность жизни ≥12 недель
5. Пациенты должны иметь по крайней мере одно ранее не облученное поражение, которое можно точно измерить на исходном уровне как ≥10 мм в наибольшем диаметре (за исключением лимфатических узлов, которые должны иметь короткую ось ≥15 мм) с помощью компьютерной томографии (КТ) или магнитно-резонансной томографии. (МРТ), который подходит для точных повторных измерений
6. Рентгенологические или клинические признаки прогрессирования заболевания
7. Фиксированный формалином, залитый парафином образец опухоли первичного или рецидивного рака должен быть доступен для централизованного тестирования.

8. Адекватная гематологическая функция и функция органов-мишеней, определяемая следующими лабораторными результатами, полученными в течение 7 дней до первого исследуемого лечения:

   • ANC ≥ 1,5 x 109/л (без поддержки гранулоцитарным колониестимулирующим фактором в течение 2 недель до первого исследуемого лечения)
   • Количество тромбоцитов ≥ 100 x 109/л (без переливания в течение 2 недель до первого исследуемого лечения)
   • Гемоглобин ≥ 9 г/дл (переливание крови разрешено для установления целевого уровня гемоглобина до первого исследуемого лечения)
   • Креатинин сыворотки ≤1,5 ​​раза выше верхней границы нормы (ВГН) или расчетный клиренс креатинина ≥ 50 мл/мин
   • Уровень билирубина ≤1,5 ​​x ULN (могут быть включены пациенты с известной болезнью Жильбера, у которых уровень билирубина ≤ 3 x ULN)
   • АСТ или АЛТ <2,5 х ВГН или <5 х ВГН при наличии метастазов в печени
   • Щелочная фосфатаза (ЩФ) <2,5 х ВГН или <5 х ВГН при наличии метастазов в печень и/или кости
   • МНО и АЧТВ ≤1,5 ​​x ВГН; это относится только к пациентам, не получающим терапевтические антикоагулянты; пациенты, получающие терапевтические антикоагулянты, должны получать стабильную дозу.
   • Пациентки женского пола детородного возраста имеют право на участие, при условии, что они имеют отрицательный результат теста на беременность в сыворотке или моче в течение 2 недель до первой дозы исследуемого препарата, предпочтительно как можно ближе к первой дозе. Все пациентки с репродуктивным потенциалом должны дать согласие на использование адекватной контрацепции за две недели до приема первой дозы исследуемого препарата и в течение трех месяцев после прекращения лечения. К адекватным методам контрацепции относятся: внутриматочная спираль [ВМС], противозачаточные таблетки, если нет клинических противопоказаний, или барьерное устройство.

Критерии включения, уникальные для части повышения дозы (часть фазы Ib):

1. Гистологически или цитологически развитая солидная опухоль ограничена:

   • Типы опухолей с частой активацией путей MAPK и/или PI3K (карцинома поджелудочной железы, щитовидной железы, эндометрия, почек, молочной железы или яичников, колоректальный рак, НМРЛ или меланома) ИЛИ
   • Опухоли с известным изменением ≥1 гена, участвующего в передаче сигналов пути PI3K/AKT/mTOR или Ras/MEK, например: KRAS, NRAS, BRAF, PIK3CA, PTEN, AKT, LKB1, EGFR, FGFR, HER2, MET, RET, KIT , НФ1
2. Метастатическое или местно-распространенное заболевание, которое не поддается обычному лечению или для которого не существует традиционной терапии; местно-рецидивирующее заболевание не должно поддаваться резекции с лечебной целью (пациенты, которые считаются подходящими для хирургических или абляционных методов после потенциального снижения стадии с помощью исследуемого лечения, не подходят).

Критерии включения, уникальные для когорт увеличения дозы рака легкого (часть фазы IIa):

1. Гистологически подтвержденный НМРЛ
2. Заболевание стадии III, не подходящее для радиохимиотерапии, или заболевание стадии IV, или рецидивирующий НМРЛ; рецидивирующее заболевание не должно поддаваться резекции или радикальной лучевой терапии с излечивающей целью.
3. Предшествующая химиотерапия и/или, если указано/доступно, терапия, направленная на EGFR или ALK, при прогрессирующем заболевании.

Критерии включения, уникальные для когорты увеличения дозы ТНРМЖ (фаза IIa):

1. Гистологически подтвержденный TNCB определяется как опухолевые клетки:

   • Отрицательный на ER с <1% опухолевых клеток, положительных на ER по шкале IHC или IHC (Allred) ≤2
   • Отрицательный на PR с <1% опухолевых клеток, положительных на PR по шкале IHC или IHC (Allred) ≤2 или PR неизвестен, и
   • Отрицательный результат на HER2 с интенсивностью 0, 1+ или 2+ на IHC и отсутствие признаков амплификации на ISH.
2. Метастатическое или местно-рецидивирующее заболевание; местно-рецидивирующее заболевание не должно поддаваться резекции с лечебной целью (пациенты, которые считаются подходящими для хирургических или абляционных методов после потенциального снижения стадии с помощью исследуемого лечения, не подходят).
3. Предшествующая химиотерапия при прогрессирующем заболевании

Критерий исключения:

1. Симптоматическое поражение ЦНС или поражение ЦНС, требующее стероидной терапии; пациенты с пролеченными метастазами в головной мозг, которые являются бессимптомными и клинически стабильными в течение 1 месяца, будут иметь право на участие в протоколе.
2. Предшествующая химиотерапия, биологическая терапия, лучевая терапия, иммунотерапия, другие противоопухолевые агенты и любые исследуемые агенты в течение 14 дней после начала исследуемого лечения (не включая паллиативную лучевую терапию в очагах)
3. Любая нерешенная токсичность > CTCAE Grade 1 в результате предшествующей противораковой терапии, за исключением алопеции.
4. Текущие рефрактерные тошнота и рвота, хронические желудочно-кишечные заболевания или неспособность проглотить лекарственный препарат или предшествующая значительная резекция кишечника, препятствующая адекватному всасыванию исследуемого препарата.

5. Серьезные сердечно-сосудистые заболевания, такие как;

   • История инфаркта миокарда, острых коронарных синдромов (включая нестабильную стенокардию) или коронарной ангиопластики/стентирования/шунтирования в течение последних 6 месяцев.
   • Неконтролируемая стенокардия (II-IV степени Канадского общества сердечно-сосудистых заболеваний, несмотря на медикаментозную терапию)
   • Симптоматическая застойная сердечная недостаточность (ЗСН) в анамнезе, классы II-IV Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA) или фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) <55%, измеренная с помощью эхокардиографии
   • Тяжелая сердечная аритмия, требующая медикаментозного лечения, или серьезные нарушения проводимости (если только они не компенсируются желудочковым кардиостимулятором); фибрилляция предсердий с частотой желудочковых сокращений >100 ударов в минуту на ЭКГ в покое
   • Плохо контролируемая артериальная гипертензия (диастолическое артериальное давление в покое >115 мм рт.ст.)
   • Клинически значимое заболевание клапанов сердца, кардиомегалия, гипертрофия желудочков или предшествующая или текущая кардиомиопатия
6. Удлинение QTc определяется как интервал QTc> 470 мс
7. Сопутствующие препараты, удлиняющие интервал QT
8. Пациенты, получающие сопутствующие иммунодепрессанты или длительные системные кортикостероиды (преднизолон ≥ 10 мг или эквивалентную дозу других противовоспалительных кортикостероидов), используют в течение ≥ 28 дней на момент включения в исследование, за исключением случаев, описанных ниже: местное применение (например, сыпь), спреи для ингаляций (например, обструктивные заболевания дыхательных путей), глазные капли или местные инъекции (напр. внутрисуставно) разрешены. Допускаются пациенты, получающие стабильную низкую дозу (<10 мг преднизолона или эквивалентную дозу других противовоспалительных кортикостероидов) кортикостероидов в течение как минимум двух недель до регистрации.
9. Признаки интерстициального фиброзного заболевания легких (двустороннее, диффузное, паренхиматозное заболевание легких)

10. Клинически значимые нарушения метаболизма глюкозы, определяемые любым из следующих

    • Диагноз сахарного диабета I или II типа (независимо от лечения).
    • Гликозилированный гемоглобин (HbA1C) ≥ 8,0% при скрининге (64 ммоль/моль) (уравнение преобразования для HbA1C [IFCC-HbA1C (ммоль/моль) = [DCCT-HbA1C (%) - 2,15] x 10,929)
    • Глюкоза плазмы натощак ≥ 7,0 ммоль/л (126 мг/дл) при скрининге. Голодание определяется как отсутствие потребления калорий в течение как минимум 8 часов.

11. Офтальмологические состояния следующие:

    • Внутриглазное давление >21 мм рт.ст. или неконтролируемая глаукома (независимо от внутриглазного давления)
    • Центральная серозная ретинопатия или окклюзия вен сетчатки в настоящее время или в анамнезе.

12. Воздействие сильнодействующих или умеренных ингибиторов или индукторов CYP3A4/5 при приеме в течение установленных периодов вымывания перед первой дозой исследуемого препарата.

    • Ингибиторы (конкурентные): кетоконазол, итраконазол, индинавир, саквиновир, нелфинавир, атазанавир, ампренавир, фосампренавир, тролеандомицин, телитромицин, флуконазол, нефазодон, циметидин, апрепитант, миконазол, флувоксамин, Р-гликопротеин, грейпфрутовый сок или севильские апельсины (1 неделя). минимальный период вымывания), амиодарон (минимальный период вымывания 27 недель)
    • Ингибиторы (зависит от времени): эритромицин, кларитромицин, верапамил, ритонавир, дилтиазем (минимальный период вымывания 2 недели)
    • Индукторы: фенитоин, рифампицин, зверобой продырявленный, карбамазепин, дексаметазон, примидон, гризеофульвин, карбамазепин, барбитураты, троглитазон, пиоглитазон, окскарбазепин, невирапин, эфавиренз, рифабутин (минимальный период вымывания 3 недели) и фенобарбитон (минимальный период вымывания 5 недель). -исходящий период)

13. Воздействие сильнодействующих или умеренных ингибиторов или индукторов CYP2C8 в течение установленных периодов вымывания перед первой дозой исследуемого препарата.

    • Ингибиторы: гемфиброзил, триметоприм, глитазоны, монтелукаст, кверцетин (минимальный период вымывания 1 неделя).
    • Индукторы: рифампицин (минимальный период вымывания 3 недели)
14. Воздействие чувствительных субстратов или субстратов с узким терапевтическим диапазоном ферментов метаболизма лекарственного средства CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 или транспортеров лекарственного средства Pgp (MDR1) и BCRP в течение соответствующего периода вымывания перед первой дозой исследуемого препарата
15. Активное вторичное злокачественное новообразование (за исключением немеланоматозного рака кожи): активное вторичное злокачественное новообразование определяется как текущая потребность в терапии рака или высокая вероятность (> 30%) рецидива во время исследования.
16. Любые признаки тяжелого или неконтролируемого системного заболевания, активной инфекции, активного геморрагического диатеза или трансплантации почки, включая любого пациента с известным гепатитом В, гепатитом С или вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ)
17. Любое другое заболевание, метаболическая дисфункция, результаты физикального обследования или клинические лабораторные данные, которые, по мнению исследователя, дают обоснованное подозрение на заболевание или состояние, противопоказывающее применение исследуемого препарата, могут повлиять на интерпретацию результатов, сделать пациента с высоким риском осложнений лечения или препятствует получению информированного согласия.
18. Психологические, семейные, социологические или географические условия, которые не позволяют соблюдать протокол исследования.
19. Одновременное лечение другими экспериментальными препаратами или участие в другом клиническом исследовании с любым исследуемым препаратом ≤30 дней до включения в исследование в зависимости от периода полувыведения исследуемого препарата и/или руководства, выпущенного производителем TORCMEK IMP. Пожалуйста, свяжитесь с координационной группой TORCMEK для получения дополнительной информации.

Критерии исключения, уникальные для когорт с увеличением дозы (часть фазы IIa):

1. Предварительное лечение ингибиторами PI3K, ингибиторами AKT, ингибиторами mTOR или ингибиторами MEK, Ras или Raf.
2. Предшествующая лучевая терапия индикаторных поражений; Принимаются вновь возникающие очаги поражения на ранее облученных участках.