Uno studio su AZD2014 in combinazione con selumetinib in pazienti con tumori avanzati (TORCMEK)

Criterio di inclusione:

1. Consenso informato scritto prima dell'ammissione a questo studio
2. Età ≥18 anni
3. Performance status ECOG 0 o 1
4. Aspettativa di vita ≥12 settimane
5. I pazienti devono avere almeno una lesione, non precedentemente irradiata, che possa essere misurata accuratamente al basale come ≥10 mm nel diametro più lungo (eccetto i linfonodi che devono avere l'asse corto ≥15 mm) con tomografia computerizzata (TC) o risonanza magnetica (MRI) che è adatto per misurazioni ripetute accurate
6. Evidenza radiologica o clinica di progressione della malattia
7. Il campione di tumore fissato in formalina e incluso in paraffina dal cancro primario o ricorrente deve essere disponibile per il test centrale

8. Adeguata funzionalità ematologica e degli organi terminali, definita dai seguenti risultati di laboratorio ottenuti entro 7 giorni prima del primo trattamento in studio:

   • ANC ≥ 1,5 x 109/l (senza supporto del fattore stimolante le colonie di granulociti entro 2 settimane prima del primo trattamento in studio)
   • Conta piastrinica ≥ 100 x 109/l (senza trasfusione entro 2 settimane prima del primo trattamento in studio)
   • Emoglobina ≥ 9 g/dl (trasfusione consentita per stabilire i livelli target di emoglobina prima del primo trattamento in studio)
   • Creatinina sierica ≤1,5 ​​volte il limite superiore della norma (ULN) o clearance della creatinina calcolata ≥ 50 ml/min
   • Livello di bilirubina ≤1,5 ​​x ULN (possono essere arruolati pazienti con malattia di Gilbert nota che hanno livelli di bilirubina ≤ 3 x ULN)
   • AST o ALT <2,5 x ULN o <5 x ULN in presenza di metastasi epatiche
   • Fosfatasi alcalina (ALP) <2,5 x ULN o <5 x ULN in presenza di metastasi epatiche e/o ossee
   • INR e aPTT ≤1,5 ​​x ULN; questo vale solo per i pazienti che non ricevono anticoagulanti terapeutici; i pazienti che ricevono anticoagulanti terapeutici devono assumere una dose stabile.
   • Le pazienti di sesso femminile in età fertile sono ammissibili, a condizione che abbiano un test di gravidanza su siero o urina negativo entro 2 settimane prima della prima dose del trattamento in studio, preferibilmente il più vicino possibile alla prima dose. Tutte le pazienti con potenziale riproduttivo devono accettare di utilizzare una contraccezione adeguata a partire da due settimane prima della prima dose del prodotto sperimentale e per tre mesi dopo l'interruzione del trattamento. Metodi contraccettivi adeguati includono: dispositivo intrauterino [IUD], pillole anticoncezionali a meno che non siano controindicate clinicamente o un dispositivo di barriera.

Criteri di inclusione unici per la parte di escalation della dose (parte di fase Ib):

1. Tumore solido istologicamente o citologicamente avanzato limitato a:

   • Tipi di tumore con frequente attivazione delle vie MAPK e/o PI3K (carcinoma pancreatico, tiroideo, endometriale, renale, mammario o ovarico, carcinoma colorettale, NSCLC o melanoma) OPPURE
   • Tumori con alterazione nota in ≥1 gene coinvolto nella segnalazione della via PI3K/AKT/mTOR o Ras/MEK, come: KRAS, NRAS, BRAF, PIK3CA, PTEN, AKT, LKB1, EGFR, FGFR, HER2, MET, RET, KIT , NF1
2. Malattia metastatica o localmente avanzata, refrattaria al trattamento convenzionale o per la quale non esiste una terapia convenzionale; la malattia localmente ricorrente non deve essere suscettibile di resezione con intento curativo (i pazienti che sono considerati idonei per tecniche chirurgiche o ablative a seguito di un potenziale down-staging con il trattamento in studio non sono ammissibili).

Criteri di inclusione unici per le coorti di espansione della dose di cancro al polmone (parte di fase IIa):

1. NSCLC confermato istologicamente
2. malattia in stadio III non adatta alla radio-chemioterapia o malattia in stadio IV o NSCLC ricorrente; la malattia ricorrente non deve essere suscettibile di resezione o radioterapia radicale con intento curativo.
3. Precedente chemioterapia e/o, se indicata/accessibile, terapia diretta con EGFR o ALK per malattia avanzata

Criteri di inclusione unici per la coorte di espansione della dose di TNBC (fase IIa):

1. TNCB confermato istologicamente definito come cellule tumorali:

   • Negativo per ER con <1% di cellule tumorali positive per ER su punteggio IHC o IHC (Allred) di ≤2
   • Negativo per PR con <1% di cellule tumorali positive per PR su IHC o punteggio IHC (Allred) di ≤2 o PR sconosciuto, e
   • Negativo per HER2 con intensità 0, 1+ o 2+ su IHC e nessuna evidenza di amplificazione su ISH.
2. Malattia metastatica o localmente ricorrente; la malattia localmente ricorrente non deve essere suscettibile di resezione con intento curativo (i pazienti che sono considerati idonei per tecniche chirurgiche o ablative a seguito di un potenziale down-staging con il trattamento in studio non sono ammissibili).
3. Precedente chemioterapia per malattia avanzata

Criteri di esclusione:

1. Coinvolgimento sintomatico del SNC o coinvolgimento del SNC che richiede terapia steroidea; i pazienti con metastasi cerebrali trattate che sono asintomatici e sono stati clinicamente stabili per 1 mese saranno idonei per la partecipazione al protocollo
2. Precedente chemioterapia, terapia biologica, radioterapia, immunoterapia, altri agenti antitumorali e qualsiasi agente sperimentale entro 14 giorni dall'inizio del trattamento in studio (esclusa la radioterapia palliativa nei siti focali)
3. Qualsiasi tossicità irrisolta > Grado 1 CTCAE da precedente terapia antitumorale, ad eccezione dell'alopecia
4. Nausea e vomito refrattari in corso, malattia gastrointestinale cronica o incapacità di deglutire il prodotto formulato o precedente significativa resezione intestinale che precluderebbe un adeguato assorbimento del farmaco in studio

5. Malattie cardiovascolari significative, come;

   • Storia di infarto miocardico, sindromi coronariche acute (inclusa angina instabile) o angioplastica coronarica/stenting/bypass negli ultimi 6 mesi.
   • Angina incontrollata (grado II-IV della Canadian Cardiovascular Society nonostante la terapia medica)
   • Storia di insufficienza cardiaca congestizia sintomatica (CHF) New York Heart Association (NYHA) Classi II-IV o frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) <55% misurata mediante ecocardiografia
   • Grave aritmia cardiaca che richiede farmaci o gravi anomalie della conduzione (a meno che non siano compensate da pacemaker ventricolare); fibrillazione atriale con una frequenza ventricolare > 100 bpm su ECG a riposo
   • Ipertensione scarsamente controllata (pressione diastolica a riposo >115 mmHg)
   • Malattia valvolare clinicamente significativa, cardiomegalia, ipertrofia ventricolare o cardiomiopatia pregressa o in corso
6. Prolungamento dell'intervallo QTc definito come un intervallo QTc >470 msec
7. Farmaci concomitanti noti per prolungare l'intervallo QT
8. I pazienti che ricevono agenti immunosoppressori concomitanti o corticosteroidi sistemici cronici (≥ 10 mg di prednisolone o una dose equivalente di altri corticosteroidi antinfiammatori) usano per ≥ 28 giorni al momento dell'ingresso nello studio, tranne nei casi descritti di seguito: Applicazioni topiche (ad es. eruzione cutanea), spray per via inalatoria (ad es. malattie ostruttive delle vie aeree), colliri o iniezioni locali (ad es. intra-articolare) sono consentiti. Sono ammessi i pazienti che assumono una dose bassa stabile (<10 mg di prednisolone o una dose equivalente di altri corticosteroidi antinfiammatori) di corticosteroidi per almeno due settimane prima della registrazione
9. Evidenza di malattia polmonare fibrotica interstiziale (malattia polmonare bilaterale, diffusa, parenchimale)

10. Anomalie clinicamente significative del metabolismo del glucosio come definito da uno qualsiasi dei seguenti

    • Diagnosi di diabete mellito di tipo I o II (indipendentemente dalla gestione).
    • Emoglobina glicosilata (HbA1C) ≥ 8,0% allo screening (64 mmol/mol) (equazione di conversione per HbA1C [IFCC-HbA1C (mmol/mol) = [DCCT-HbA1C (%) - 2,15] x 10,929)
    • Glucosio plasmatico a digiuno ≥ 7,0 mmol/L (126 mg/dL) allo screening. Il digiuno è definito come nessun apporto calorico per almeno 8 ore.

11. Condizioni oftalmologiche come segue:

    • Pressione intraoculare >21 mmHg o glaucoma non controllato (indipendentemente dalla pressione intraoculare)
    • Anamnesi attuale o passata di retinopatia sierosa centrale o occlusione della vena retinica

12. Esposizione a inibitori o induttori potenti o moderati del CYP3A4/5 se assunti entro i periodi di interruzione dichiarati prima della prima dose del trattamento in studio

    • Inibitori (competitivi): ketoconazolo, itraconazolo, indinavir, saquinovir, nelfinavir, atazanavir, amprenavir, fosamprenavir, troleandomicina, telitromicina, fluconazolo, nefazodone, cimetidina, aprepitant, miconazolo, fluvoxamina, glicoproteina P, succo di pompelmo o arance di Siviglia (1 settimana periodo minimo di wash-out), amiodarone (periodo minimo di wash-out di 27 settimane)
    • Inibitori (dipendenti dal tempo): eritromicina, claritromicina, verapamil, ritonavir, diltiazem (periodo di wash-out minimo di 2 settimane)
    • Induttori: fenitoina, rifampicina, erba di San Giovanni, carbamazepina, desametasone, primidone, griseofulvina, carbamazepina, barbiturici, troglitazone, pioglitazone, oxcarbazepina, nevirapina, efavirenz, rifabutina (periodo di interruzione minimo di 3 settimane) e fenobarbitale (periodo di lavaggio minimo di 5 settimane) -out periodo)

13. Esposizione a potenti o moderati inibitori o induttori del CYP2C8 entro i periodi di washout indicati prima della prima dose del trattamento in studio

    • Inibitori: gemfibrozil, trimetoprim, glitazoni, montelukast, quercetina (periodo di wash-out minimo di 1 settimana)
    • Induttori: Rifampicina (periodo di wash-out minimo di 3 settimane)
14. Esposizione a substrati a range terapeutico sensibile o ristretto degli enzimi metabolizzanti del farmaco CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 o dei trasportatori di farmaci Pgp (MDR1) e BCRP entro il periodo di wash-out appropriato prima della prima dose del trattamento in studio
15. Secondo tumore maligno attivo (ad eccezione del carcinoma cutaneo non melanomatoso): il tumore maligno secondario attivo è definito come un'attuale necessità di terapia del cancro o un'elevata possibilità (> 30%) di recidiva durante lo studio.
16. Qualsiasi evidenza di malattia sistemica grave o incontrollata, infezione attiva, diatesi emorragica attiva o trapianto renale, incluso qualsiasi paziente noto per avere l'epatite B, l'epatite C o il virus dell'immunodeficienza umana (HIV)
17. Qualsiasi altra malattia, disfunzione metabolica, risultato dell'esame obiettivo o risultato clinico di laboratorio che, secondo l'opinione dello sperimentatore, dia un ragionevole sospetto di una malattia o condizione che controindica l'uso di un farmaco sperimentale, può influenzare l'interpretazione dei risultati, rendere il paziente ad alto rischio di complicanze del trattamento o interferisce con l'ottenimento del consenso informato.
18. Condizioni psicologiche, familiari, sociologiche o geografiche che non consentono il rispetto del protocollo di studio.
19. Trattamento concomitante con altri farmaci sperimentali o partecipazione a un'altra sperimentazione clinica con qualsiasi farmaco sperimentale ≤30 giorni prima dell'ingresso nello studio a seconda dell'emivita del farmaco sperimentale e/o della guida emessa dal produttore TORCMEK IMP. Si prega di contattare il team di coordinamento TORCMEK per ulteriori informazioni.

Criteri di esclusione unici per le coorti di espansione della dose (fase IIa parte):

1. Trattamento precedente con inibitori PI3K, inibitori AKT, inibitori mTOR o inibitori MEK, Ras o Raf.
2. Precedente radioterapia alla/e lesione/i indicatrice/i; Sono accettate lesioni di nuova insorgenza in aree precedentemente irradiate.