Een studie van AZD2014 in combinatie met Selumetinib bij patiënten met gevorderde kanker (TORCMEK)

Inclusiecriteria:

1. Schriftelijke geïnformeerde toestemming voorafgaand aan toelating tot deze studie
2. Leeftijd ≥18 jaar
3. ECOG-prestatiestatus 0 of 1
4. Levensverwachting ≥12 weken
5. Patiënten moeten ten minste één laesie hebben, niet eerder bestraald, die bij aanvang nauwkeurig kan worden gemeten als ≥ 10 mm in de langste diameter (behalve lymfeklieren die een korte as ≥ 15 mm moeten hebben) met computertomografie (CT) of magnetische resonantiebeeldvorming (MRI) die geschikt is voor nauwkeurige herhaalde metingen
6. Radiologisch of klinisch bewijs van ziekteprogressie
7. In formaline gefixeerd, in paraffine ingebed tumormonster van de primaire of recidiverende kanker moet beschikbaar zijn voor centraal onderzoek

8. Adequate hematologische en eindorgaanfunctie, gedefinieerd door de volgende laboratoriumresultaten verkregen binnen 7 dagen voorafgaand aan de eerste onderzoeksbehandeling:

   • ANC ≥ 1,5 x 109/l (zonder ondersteuning van granulocyt-koloniestimulerende factor binnen 2 weken voorafgaand aan de eerste onderzoeksbehandeling)
   • Aantal bloedplaatjes ≥ 100 x 109/l (zonder transfusie binnen 2 weken voorafgaand aan de eerste studiebehandeling)
   • Hemoglobine ≥ 9 g/dl (transfusie toegestaan ​​om streefwaarden voor hemoglobine vast te stellen voorafgaand aan de eerste onderzoeksbehandeling)
   • Serumcreatinine ≤1,5 ​​keer de bovengrens van normaal (ULN) of berekende creatinineklaring ≥ 50 ml/min
   • Bilirubinespiegel ≤1,5 ​​x ULN (patiënten met bekende ziekte van Gilbert die bilirubinespiegels ≤ 3 x ULN hebben, kunnen worden ingeschreven)
   • ASAT of ALAT <2,5 x ULN of <5 x ULN in aanwezigheid van levermetastasen
   • Alkalische fosfatase (ALP) <2,5 x ULN of <5 x ULN in aanwezigheid van lever- en/of botmetastasen
   • INR en aPTT ≤1,5 ​​x ULN; dit geldt alleen voor patiënten die geen therapeutische antistolling krijgen; patiënten die therapeutische antistolling krijgen, moeten een stabiele dosis krijgen.
   • Vrouwelijke patiënten in de vruchtbare leeftijd komen in aanmerking, op voorwaarde dat ze een negatieve serum- of urine-zwangerschapstest hebben binnen 2 weken voorafgaand aan de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling, bij voorkeur zo dicht mogelijk bij de eerste dosis. Alle patiënten met reproductieve potentie moeten ermee instemmen om adequate anticonceptie te gebruiken vanaf twee weken vóór de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel en gedurende drie maanden na stopzetting van de behandeling. Adequate anticonceptiemethoden zijn onder meer: ​​spiraaltje [IUD], anticonceptiepillen tenzij klinisch gecontra-indiceerd, of een barrière-apparaat.

Opnamecriteria die uniek zijn voor het deel Dosisescalatie (deel fase Ib):

1. Histologisch of cytologisch gevorderde solide tumor beperkt tot:

   • Tumortypen met frequente activering van MAPK- en/of PI3K-routes (pancreas-, schildklier-, endometrium-, nier-, borst- of eierstokcarcinoom, colorectale kanker, NSCLC of melanoom) OF
   • Tumoren met bekende wijziging in ≥1 gen betrokken bij signalering van PI3K/AKT/mTOR- of Ras/MEK-route, zoals: KRAS, NRAS, BRAF, PIK3CA, PTEN, AKT, LKB1, EGFR, FGFR, HER2, MET, RET, KIT , NF1
2. Gemetastaseerde of lokaal gevorderde ziekte, die ongevoelig is voor conventionele behandeling of waarvoor geen conventionele therapie bestaat; lokaal recidiverende ziekte mag niet vatbaar zijn voor resectie met curatieve intentie (patiënten die geschikt worden geacht voor chirurgische of ablatieve technieken na mogelijke downstaging met studiebehandeling komen niet in aanmerking).

Inclusiecriteria die uniek zijn voor de dosisuitbreidingscohorten voor longkanker (deel fase IIa):

1. Histologisch bevestigd NSCLC
2. Stadium III-ziekte die niet geschikt is voor radiochemotherapie of Stadium IV-ziekte of recidiverend NSCLC; recidiverende ziekte mag niet vatbaar zijn voor resectie of radicale radiotherapie met curatieve intentie.
3. Eerdere chemotherapie en/of, indien geïndiceerd/toegankelijk, EGFR-gerichte of ALK-gerichte therapie voor gevorderde ziekte

Inclusiecriteria die uniek zijn voor het TNBC dosisexpansiecohort (Fase IIa):

1. Histologisch bevestigd TNCB gedefinieerd als tumorcellen zijnde:

   • Negatief voor ER met <1% van de tumorcellen positief voor ER op IHC of IHC-score (Allred) van ≤2
   • Negatief voor PR met <1% van de tumorcellen positief voor PR op IHC of IHC-score (Allred) van ≤2 of PR onbekend, en
   • Negatief voor HER2 met 0, 1+ of 2+ intensiteit op IHC en geen bewijs van amplificatie op ISH.
2. Gemetastaseerde of lokaal terugkerende ziekte; lokaal recidiverende ziekte mag niet vatbaar zijn voor resectie met curatieve intentie (patiënten die geschikt worden geacht voor chirurgische of ablatieve technieken na mogelijke downstaging met studiebehandeling komen niet in aanmerking).
3. Voorafgaande chemotherapie voor gevorderde ziekte

Uitsluitingscriteria:

1. Symptomatische CZS-betrokkenheid of CZS-betrokkenheid waarvoor behandeling met corticosteroïden nodig is; patiënten met behandelde hersenmetastasen die asymptomatisch zijn en gedurende 1 maand klinisch stabiel zijn, komen in aanmerking voor deelname aan het protocol
2. Voorafgaande chemotherapie, biologische therapie, bestralingstherapie, immunotherapie, andere middelen tegen kanker en eventuele onderzoeksmiddelen binnen 14 dagen na aanvang van de studiebehandeling (exclusief palliatieve radiotherapie op focale locaties)
3. Elke onopgeloste toxiciteit > CTCAE Graad 1 van eerdere antikankertherapie, met uitzondering van alopecia
4. Huidige refractaire misselijkheid en braken, chronische gastro-intestinale aandoeningen of onvermogen om het geformuleerde product door te slikken of eerdere significante darmresectie die adequate absorptie van de onderzoeksmedicatie zou verhinderen

5. Aanzienlijke hart- en vaatziekten, zoals;

   • Voorgeschiedenis van myocardinfarct, acute coronaire syndromen (waaronder onstabiele angina) of coronaire angioplastiek/stenting/bypasstransplantatie in de afgelopen 6 maanden.
   • Ongecontroleerde angina (Canadian Cardiovascular Society graad II-IV ondanks medische therapie)
   • Voorgeschiedenis van symptomatisch congestief hartfalen (CHF) New York Heart Association (NYHA) klasse II-IV of linkerventrikelejectiefractie (LVEF) <55% gemeten door echocardiografie
   • Ernstige hartritmestoornissen die medicatie vereisen of ernstige geleidingsafwijkingen (tenzij gecompenseerd door ventriculaire pacemaker); atriumfibrilleren met een ventriculaire frequentie >100 bpm op ECG in rust
   • Slecht gecontroleerde hypertensie (diastolische bloeddruk in rust >115 mmHg)
   • Klinisch significante klepaandoening, cardiomegalie, ventriculaire hypertrofie of eerdere of huidige cardiomyopathie
6. QTc-verlenging gedefinieerd als een QTc-interval >470 msec
7. Gelijktijdige medicijnen waarvan bekend is dat ze het QT-interval verlengen
8. Patiënten die gelijktijdig immunosuppressiva of chronische systemische corticosteroïden (≥ 10 mg prednisolon of een equivalente dosis van andere anti-inflammatoire corticosteroïden) gebruiken gedurende ≥ 28 dagen op het moment van aanvang van het onderzoek, behalve in de hieronder beschreven gevallen: Topische toepassingen (bijv. huiduitslag), inhalatiesprays (bijv. obstructieve luchtwegaandoeningen), oogdruppels of lokale injecties (bijv. intra-articulair) zijn toegestaan. Patiënten op stabiele lage dosis (<10 mg prednisolon of een equivalente dosis van andere anti-inflammatoire corticosteroïden) van corticosteroïden gedurende ten minste twee weken vóór registratie zijn toegestaan
9. Bewijs van interstitiële fibrotische longziekte (bilaterale, diffuse, parenchymale longziekte)

10. Klinisch significante afwijkingen van het glucosemetabolisme zoals gedefinieerd door een van de volgende

    • Diagnose van diabetes mellitus type I of II (ongeacht de behandeling).
    • Geglycosyleerd hemoglobine (HbA1C) ≥ 8,0% bij screening (64 mmol/mol) (conversievergelijking voor HbA1C [IFCC-HbA1C (mmol/mol) = [DCCT-HbA1C (%) - 2,15] x 10,929)
    • Nuchtere plasmaglucose ≥ 7,0 mmol/L (126 mg/dL) bij screening. Vasten wordt gedefinieerd als geen calorie-inname gedurende ten minste 8 uur.

11. Oftalmologische aandoeningen als volgt:

    • Intra-oculaire druk >21 mmHg, of ongecontroleerd glaucoom (ongeacht de intra-oculaire druk)
    • Huidige of vroegere geschiedenis van centrale sereuze retinopathie of occlusie van de retinale ader

12. Blootstelling aan krachtige of matige remmers of inductoren van CYP3A4/5 indien ingenomen binnen de vermelde wash-out-perioden vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling

    • Remmers (competitief): ketoconazol, itraconazol, indinavir, saquinovir, nelfinavir, atazanavir, amprenavir, fosamprenavir, troleandomycine, telitromycine, fluconazol, nefazodon, cimetidine, aprepitant, miconazol, fluvoxamine, P-glycoproteïne, grapefruitsap of sinaasappels uit Sevilla (1 week minimale wash-outperiode), amiodaron (minimale wash-outperiode van 27 weken)
    • Remmers (tijdsafhankelijk): erytromycine, claritromycine, verapamil, ritonavir, diltiazem (minimale wash-outperiode van 2 weken)
    • Inductoren: fenytoïne, rifampicine, sint-janskruid, carbamazepine, dexamethason, primidon, griseofulvine, carbamazepine, barbituraten, troglitazon, pioglitazon, oxcarbazepine, nevirapine, efavirenz, rifabutine (minimale wash-outperiode van 3 weken) en fenobarbital (minimale wash-outperiode van 5 weken). -out periode)

13. Blootstelling aan krachtige of matige remmers of inductoren van CYP2C8 binnen de vermelde uitwasperiodes vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling

    • Remmers: Gemfibrozil, trimethoprim, glitazonen, montelukast, quercetine (minimale wash-outperiode van 1 week)
    • Inductoren: Rifampicine (minimale wash-outperiode van 3 weken)
14. Blootstelling aan gevoelige substraten of substraten met een smal therapeutisch bereik van de geneesmiddelmetaboliserende enzymen CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 of de geneesmiddeltransporteiwitten Pgp (MDR1) en BCRP binnen de juiste uitwasperiode vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling
15. Actieve tweede maligniteit (behalve niet-melanomateuze huidkanker): actieve secundaire maligniteit wordt gedefinieerd als een actuele behoefte aan kankertherapie of een grote kans (>30%) op recidief tijdens het onderzoek.
16. Elk bewijs van ernstige of ongecontroleerde systemische ziekte, actieve infectie, actieve bloedingsdiathese of niertransplantatie, inclusief elke patiënt waarvan bekend is dat hij hepatitis B, hepatitis C of humaan immunodeficiëntievirus (HIV) heeft
17. Elke andere ziekte, metabole stoornis, lichamelijk onderzoek of klinische laboratoriumbevinding die naar de mening van de onderzoeker een redelijk vermoeden geeft van een ziekte of aandoening die een contra-indicatie vormt voor het gebruik van een onderzoeksgeneesmiddel, kan de interpretatie van de resultaten beïnvloeden, waardoor de patiënt met een hoog risico op behandelingscomplicaties of het verkrijgen van geïnformeerde toestemming belemmert.
18. Psychologische, familiale, sociologische of geografische omstandigheden die naleving van het onderzoeksprotocol niet mogelijk maken.
19. Gelijktijdige behandeling met andere experimentele geneesmiddelen of deelname aan een ander klinisch onderzoek met een onderzoeksgeneesmiddel ≤30 dagen voorafgaand aan deelname aan het onderzoek, afhankelijk van de halfwaardetijd van het onderzoeksgeneesmiddel en/of de richtlijnen van de TORCMEK IMP-fabrikant. Neem contact op met het TORCMEK-coördinatieteam voor meer informatie.

Uitsluitingscriteria die uniek zijn voor de dosisexpansiecohorten (deel fase IIa):

1. Voorafgaande behandeling met PI3K-remmers, AKT-remmers, mTOR-remmers of MEK-, Ras- of Raf-remmers.
2. Voorafgaande radiotherapie aan de indicatorlaesie(s); Nieuw ontstane laesies in eerder bestraalde gebieden worden geaccepteerd.