Um estudo de AZD2014 em combinação com selumetinibe em pacientes com câncer avançado (TORCMEK)

Critério de inclusão:

1. Consentimento informado por escrito antes da admissão neste estudo
2. Idade ≥18 anos
3. Status de desempenho ECOG 0 ou 1
4. Expectativa de vida ≥12 semanas
5. Os pacientes devem ter pelo menos uma lesão, não previamente irradiada, que pode ser medida com precisão na linha de base como ≥10 mm no maior diâmetro (exceto linfonodos que devem ter eixo curto ≥15 mm) com tomografia computadorizada (TC) ou ressonância magnética (MRI) que é adequado para medições repetidas precisas
6. Evidência radiológica ou clínica de progressão da doença
7. A amostra de tumor fixada em formalina e embebida em parafina do câncer primário ou recorrente deve estar disponível para testes centrais

8. Função hematológica e de órgão final adequada, definida pelos seguintes resultados laboratoriais obtidos até 7 dias antes do primeiro tratamento do estudo:

   • ANC ≥ 1,5 x 109/l (sem suporte de fator estimulante de colônia de granulócitos dentro de 2 semanas antes do primeiro tratamento do estudo)
   • Contagem de plaquetas ≥ 100 x 109/l (sem transfusão dentro de 2 semanas antes do primeiro tratamento do estudo)
   • Hemoglobina ≥ 9 g/dl (transfusão permitida para estabelecer os níveis alvo de hemoglobina antes do primeiro tratamento do estudo)
   • Creatinina sérica ≤1,5 ​​vezes o limite superior do normal (LSN) ou depuração de creatinina calculada ≥ 50 ml/min
   • Nível de bilirrubina ≤1,5 ​​x LSN (pacientes com doença de Gilbert conhecida que apresentam níveis de bilirrubina ≤ 3 x LSN podem ser inscritos)
   • AST ou ALT <2,5 x LSN ou <5 x LSN na presença de metástases hepáticas
   • Fosfatase alcalina (ALP) <2,5 x LSN ou <5 x LSN na presença de metástases hepáticas e/ou ósseas
   • INR e aPTT ≤1,5 ​​x LSN; isso se aplica apenas a pacientes que não estão recebendo anticoagulação terapêutica; pacientes recebendo anticoagulação terapêutica devem estar em uma dose estável.
   • Pacientes do sexo feminino com potencial para engravidar são elegíveis, desde que tenham um teste de gravidez de soro ou urina negativo dentro de 2 semanas antes da primeira dose do tratamento do estudo, preferencialmente o mais próximo possível da primeira dose. Todos os pacientes com potencial reprodutivo devem concordar em usar contracepção adequada começando duas semanas antes da primeira dose do produto experimental e por três meses após a descontinuação do tratamento. Os métodos contraceptivos adequados incluem: dispositivo intrauterino [DIU], pílulas anticoncepcionais, a menos que clinicamente contraindicado, ou um dispositivo de barreira.

Critérios de inclusão exclusivos para a parte de escalonamento de dose (parte da fase Ib):

1. Tumor sólido histológico ou citologicamente avançado limitado a:

   • Tipos de tumor com ativação frequente das vias MAPK e/ou PI3K (carcinoma pancreático, tireoidiano, endometrial, renal, de mama ou ovário, câncer colorretal, NSCLC ou melanoma) OU
   • Tumores com alteração conhecida em ≥1 gene envolvido na sinalização da via PI3K/AKT/mTOR ou Ras/MEK, tais como: KRAS, NRAS, BRAF, PIK3CA, PTEN, AKT, LKB1, EGFR, FGFR, HER2, MET, RET, KIT , NF1
2. Doença metastática ou localmente avançada, refratária ao tratamento convencional ou para a qual não existe terapia convencional; a doença localmente recorrente não deve ser passível de ressecção com intenção curativa (pacientes que são considerados adequados para técnicas cirúrgicas ou ablativas após potencial down-staging com o tratamento do estudo não são elegíveis).

Critérios de inclusão exclusivos para as coortes de expansão da dose de câncer de pulmão (fase IIa parte):

1. NSCLC confirmado histologicamente
2. Doença de estágio III que não é adequada para radioquimioterapia ou doença de estágio IV ou NSCLC recorrente; doença recorrente não deve ser passível de ressecção ou radioterapia radical com intenção curativa.
3. Quimioterapia prévia e/ou, se indicado/acessível, terapia dirigida por EGFR ou ALK para doença avançada

Critérios de inclusão exclusivos para a coorte de expansão de dose TNBC (Fase IIa):

1. TNCB confirmado histologicamente definido como células tumorais sendo:

   • Negativo para ER com <1% de células tumorais positivas para ER em IHC ou pontuação de IHC (Allred) de ≤2
   • Negativo para PR com <1% de células tumorais positivas para PR em IHC ou pontuação IHC (Allred) de ≤2 ou PR desconhecido, e
   • Negativo para HER2 com intensidade 0, 1+ ou 2+ na IHC e sem evidência de amplificação na ISH.
2. Doença metastática ou localmente recorrente; a doença localmente recorrente não deve ser passível de ressecção com intenção curativa (pacientes que são considerados adequados para técnicas cirúrgicas ou ablativas após potencial down-staging com o tratamento do estudo não são elegíveis).
3. Quimioterapia prévia para doença avançada

Critério de exclusão:

1. Envolvimento sintomático do SNC ou envolvimento do SNC que requer terapia com esteroides; pacientes com metástases cerebrais tratadas que são assintomáticos e clinicamente estáveis ​​por 1 mês serão elegíveis para participação no protocolo
2. Quimioterapia anterior, terapia biológica, radioterapia, imunoterapia, outros agentes anticancerígenos e quaisquer agentes em investigação dentro de 14 dias após o início do tratamento do estudo (não incluindo radioterapia paliativa em locais focais)
3. Qualquer toxicidade não resolvida > CTCAE Grau 1 de terapia anticancerígena anterior, com exceção de alopecia
4. Náuseas e vômitos refratários atuais, doença gastrointestinal crônica ou incapacidade de engolir o produto formulado ou ressecção intestinal significativa anterior que impediria a absorção adequada da medicação do estudo

5. Doença cardiovascular significativa, como;

   • História de infarto do miocárdio, síndromes coronarianas agudas (incluindo angina instável) ou angioplastia coronariana/stent/enxerto de revascularização nos últimos 6 meses.
   • Angina não controlada (Canadian Cardiovascular Society grau II-IV apesar da terapia médica)
   • História de insuficiência cardíaca congestiva (ICC) sintomática Classes II-IV da New York Heart Association (NYHA) ou fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) <55% medida por ecocardiografia
   • Arritmia cardíaca grave que requer medicação ou anormalidades graves de condução (a menos que compensadas por marca-passo ventricular); fibrilação atrial com frequência ventricular >100 bpm no ECG em repouso
   • Hipertensão mal controlada (pressão diastólica em repouso >115 mmHg)
   • Doença valvar clinicamente significativa, cardiomegalia, hipertrofia ventricular ou cardiomiopatia prévia ou atual
6. Prolongamento do QTc definido como um intervalo QTc >470 ms
7. Medicamentos concomitantes conhecidos por prolongar o intervalo QT
8. Os pacientes que recebem agentes imunossupressores concomitantes ou corticosteroides sistêmicos crônicos (≥ 10 mg de prednisolona ou uma dose equivalente de outros corticosteroides anti-inflamatórios) usam por ≥ 28 dias no momento da entrada no estudo, exceto nos casos descritos abaixo: Aplicações tópicas (por exemplo, erupção cutânea), sprays inalados (p. doenças obstrutivas das vias aéreas), colírios ou injeções locais (p. intra-articular) são permitidos. Pacientes em dose baixa estável (<10 mg de prednisolona ou uma dose equivalente de outros corticosteroides anti-inflamatórios) de corticosteroides por pelo menos duas semanas antes do registro são permitidos
9. Evidência de doença pulmonar fibrótica intersticial (doença pulmonar bilateral, difusa, parenquimatosa)

10. Anormalidades clinicamente significativas do metabolismo da glicose, definidas por qualquer um dos seguintes

    • Diagnóstico de diabetes mellitus tipo I ou II (independentemente do tratamento).
    • Hemoglobina glicosilada (HbA1C) ≥ 8,0% na triagem (64 mmol/mol) (equação de conversão para HbA1C [IFCC-HbA1C (mmol/mol) = [DCCT-HbA1C (%) - 2,15] x 10,929)
    • Glicose plasmática em jejum ≥ 7,0mmol/L (126 mg/dL) na triagem. O jejum é definido como nenhuma ingestão calórica por pelo menos 8 horas.

11. Condições oftalmológicas como segue:

    • Pressão intraocular > 21 mmHg ou glaucoma descontrolado (independentemente da pressão intraocular)
    • História atual ou pregressa de retinopatia serosa central ou oclusão da veia retiniana

12. Exposição a inibidores ou indutores potentes ou moderados de CYP3A4/5 se tomados dentro dos períodos de washout declarados antes da primeira dose do tratamento do estudo

    • Inibidores (competitivos): cetoconazol, itraconazol, indinavir, saquinovir, nelfinavir, atazanavir, amprenavir, fosamprenavir, troleandomicina, telitromicina, fluconazol, nefazodona, cimetidina, aprepitanto, miconazol, fluvoxamina, glicoproteína-P, suco de toranja ou laranja de Sevilha (1 semana período mínimo de wash-out), amiodarona (período mínimo de wash-out de 27 semanas)
    • Inibidores (dependentes do tempo): eritromicina, claritromicina, verapamil, ritonavir, diltiazem (período mínimo de wash-out de 2 semanas)
    • Indutores: fenitoína, rifampicina, erva de São João, carbamazepina, dexametasona, primidona, griseofulvina, carbamazepina, barbitúricos, troglitazona, pioglitazona, oxcarbazepina, nevirapina, efavirenz, rifabutina (período mínimo de lavagem de 3 semanas) e fenobarbitona (lavagem mínima de 5 semanas -período fora)

13. Exposição a inibidores ou indutores potentes ou moderados de CYP2C8 dentro dos períodos de washout declarados antes da primeira dose do tratamento do estudo

    • Inibidores: Gemfibrozil, trimetoprim, glitazonas, montelucaste, quercetina (período mínimo de wash-out de 1 semana)
    • Indutores: Rifampicina (período mínimo de wash-out de 3 semanas)
14. Exposição a substratos sensíveis ou de faixa terapêutica estreita das enzimas metabolizadoras de drogas CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 ou dos transportadores de drogas Pgp (MDR1) e BCRP dentro do período apropriado de wash-out antes da primeira dose do tratamento do estudo
15. Segunda malignidade ativa (exceto câncer de pele não melanoma): malignidade secundária ativa é definida como uma necessidade atual de terapia contra o câncer ou uma alta possibilidade (>30%) de recorrência durante o estudo.
16. Qualquer evidência de doença sistêmica grave ou descontrolada, infecção ativa, diátese hemorrágica ativa ou transplante renal, incluindo qualquer paciente conhecido por ter hepatite B, hepatite C ou vírus da imunodeficiência humana (HIV)
17. Qualquer outra doença, disfunção metabólica, achado de exame físico ou achado de laboratório clínico que, na opinião do investigador, dê suspeita razoável de uma doença ou condição que contraindique o uso de um medicamento em investigação, pode afetar a interpretação dos resultados, tornar o paciente com alto risco de complicações do tratamento ou interfere na obtenção do consentimento informado.
18. Condições psicológicas, familiares, sociológicas ou geográficas que não permitam o cumprimento do protocolo do estudo.
19. Tratamento concomitante com outros medicamentos experimentais ou participação em outro ensaio clínico com qualquer medicamento experimental ≤ 30 dias antes da entrada no estudo, dependendo da meia-vida do medicamento experimental e/ou orientação emitida pelo fabricante TORCMEK IMP. Entre em contato com a equipe de coordenação da TORCMEK para obter mais informações.

Critérios de exclusão exclusivos para as coortes de expansão de dose (fase IIa parte):

1. Tratamento prévio com inibidores de PI3K, inibidores de AKT, inibidores de mTOR ou inibidores de MEK, Ras ou Raf.
2. Radioterapia prévia à(s) lesão(ões) indicadora(s); Lesões recém-surgidas em áreas previamente irradiadas são aceitas.