AZD2014联合selumetinib治疗晚期癌症患者的研究 (TORCMEK)

纳入标准：

1. 参加本研究前的书面知情同意书
2. 年龄≥18岁
3. ECOG 体能状态 0 或 1
4. 预期寿命≥12周
5. 患者必须至少有一处病灶，既往未受过照射，并且可以在基线时通过计算机断层扫描 (CT) 或磁共振成像准确测量为最长直径≥10 毫米（淋巴结除外，其短轴必须≥15 毫米） (MRI) 适用于精确的重复测量
6. 疾病进展的放射学或临床证据
7. 来自原发性或复发性癌症的福尔马林固定、石蜡包埋的肿瘤样本必须可用于集中检测

8. 足够的血液学和终末器官功能，由首次研究治疗前 7 天内获得的以下实验室结果定义：

   • ANC ≥ 1.5 x 109/l（首次研究治疗前 2 周内无粒细胞集落刺激因子支持）
   • 血小板计数 ≥ 100 x 109/l（首次研究治疗前 2 周内未输血）
   • 血红蛋白 ≥ 9 g/dl（允许输血以在首次研究治疗前建立目标血红蛋白水平）
   • 血清肌酐≤正常上限 (ULN) 的 1.5 倍或计算的肌酐清除率 ≥ 50 ml/min
   • 胆红素水平≤1.5 x ULN（胆红素水平≤3 x ULN 的已知吉尔伯特病患者可入组）
   • 存在肝转移时，AST 或 ALT <2.5 x ULN 或 <5 x ULN
   • 碱性磷酸酶 (ALP) <2.5 x ULN 或在存在肝和/或骨转移的情况下 <5 x ULN
   • INR 和 aPTT ≤1.5 x ULN；这仅适用于未接受抗凝治疗的患者；接受治疗性抗凝治疗的患者应使用稳定的剂量。
   • 有生育能力的女性患者符合条件，前提是她们在研究治疗药物首次给药前 2 周内的血清或尿液妊娠试验呈阴性，最好尽可能接近首次给药。 所有具有生殖潜能的患者必须同意在研究药物首次给药前两周开始和停止治疗后三个月使用充分的避孕措施。 适当的避孕方法包括：宫内节育器 [IUD]、避孕药（除非临床禁忌）或屏障装置。

剂量递增部分（Ib 阶段部分）特有的纳入标准：

1. 组织学或细胞学上进展的实体瘤仅限于：

   • 频繁激活 MAPK 和/或 PI3K 通路的肿瘤类型（胰腺癌、甲状腺癌、子宫内膜癌、肾癌、乳腺癌或卵巢癌、结直肠癌、NSCLC 或黑色素瘤）或
   • 已知≥1 个基因改变的肿瘤参与 PI3K/AKT/mTOR 或 Ras/MEK 通路信号，例如：KRAS、NRAS、BRAF、PIK3CA、PTEN、AKT、LKB1、EGFR、FGFR、HER2、MET、RET、KIT , NF1
2. 转移性或局部晚期疾病，常规治疗难以治愈或没有常规治疗；局部复发的疾病不得接受以治愈为目的的切除术（在研究治疗可能降期后被认为适合手术或消融技术的患者不符合条件）。

肺癌剂量扩展队列特有的纳入标准（IIa 期部分）：

1. 经组织学证实的非小细胞肺癌
2. 不适于放化疗的III期疾病或IV期疾病或复发性NSCLC；复发性疾病不能接受切除术或以治愈为目的的根治性放疗。
3. 先前的化疗和/或，如果有指征/可及，针对晚期疾病的 EGFR 导向或 ALK 导向治疗

TNBC 剂量扩展队列（IIa 期）特有的纳入标准：

1. 组织学证实的 TNCB 定义为肿瘤细胞：

   • ER 阴性，<1% 的肿瘤细胞在 IHC 上 ER 阳性或 IHC 评分 (Allred) ≤2
   • PR 阴性，<1% 的 IHC 肿瘤细胞 PR 阳性或 IHC 评分 (Allred) ≤2 或 PR 未知，和
   • HER2 呈阴性，IHC 强度为 0、1+ 或 2+，ISH 无扩增证据。
2. 转移性或局部复发性疾病；局部复发的疾病不得接受以治愈为目的的切除术（在研究治疗可能降期后被认为适合手术或消融技术的患者不符合条件）。
3. 晚期疾病的先前化疗

排除标准：

1. 有症状的中枢神经系统受累或需要类固醇治疗的中枢神经系统受累；无症状且临床稳定 1 个月的接受过治疗的脑转移患者将有资格参与方案
2. 开始研究治疗后 14 天内的既往化学疗法、生物疗法、放射疗法、免疫疗法、其他抗癌药和任何研究药物（不包括病灶部位的姑息性放射疗法）
3. 任何未解决的毒性 > 来自先前抗癌治疗的 CTCAE 1 级，脱发除外
4. 当前难治性恶心和呕吐、慢性胃肠道疾病或无法吞咽配制的产品或之前进行过显着的肠切除术，这将妨碍研究药物的充分吸收

5. 重大心血管疾病，例如；

   • 过去 6 个月内有心肌梗死、急性冠状动脉综合征（包括不稳定型心绞痛）或冠状动脉血管成形术/支架术/旁路移植术的病史。
   • 不受控制的心绞痛（加拿大心血管协会 II-IV 级，尽管接受了药物治疗）
   • 症状性充血性心力衰竭 (CHF) 的病史纽约心脏协会 (NYHA) II-IV 级或左心室射血分数 (LVEF) <55%，通过超声心动图测量
   • 需要药物治疗的严重心律失常或严重的传导异常（除非由心室起搏器代偿）；静息心电图心室率 >100 bpm 的心房颤动
   • 高血压控制不佳（静息舒张压>115 mmHg）
   • 具有临床意义的瓣膜病、心脏肥大、心室肥大，或者既往或当前的心肌病
6. QTc 延长定义为 QTc 间期 >470 毫秒
7. 已知会延长 QT 间期的伴随药物
8. 接受伴随免疫抑制剂或慢性全身性皮质类固醇（≥ 10 mg 泼尼松龙或等效剂量的其他抗炎皮质类固醇）的患者在进入研究时使用≥ 28 天，以下情况除外： 皮疹），吸入喷雾剂（例如 阻塞性气道疾病）、眼药水或局部注射（例如 关节内）是允许的。 允许在注册前至少两周使用稳定低剂量（<10 mg 泼尼松龙或等效剂量的其他抗炎皮质类固醇）皮质类固醇的患者
9. 间质性纤维化肺病的证据（双侧、弥漫性、实质性肺病）

10. 由以下任何一项定义的具有临床意义的葡萄糖代谢异常

    • I 型或 II 型糖尿病的诊断（与管理无关）。
    • 筛选时糖化血红蛋白 (HbA1C) ≥ 8.0% (64 mmol/mol)（HbA1C 的转换方程 [IFCC-HbA1C (mmol/mol) = [DCCT-HbA1C (%) - 2.15] x 10.929）
    • 筛查时空腹血糖≥ 7.0 毫摩尔/升（126 毫克/分升）。 禁食定义为至少 8 小时没有热量摄入。

11. 眼科情况如下：

    • 眼压 >21 mmHg，或不受控制的青光眼（无论眼压如何）
    • 目前或过去有中心性浆液性视网膜病变或视网膜静脉阻塞病史

12. 如果在研究治疗药物首次给药前的规定清除期内服用，则暴露于 CYP3A4/5 的强效或中度抑制剂或诱导剂

    • 抑制剂（竞争性）：酮康唑、伊曲康唑、茚地那韦、沙奎诺韦、奈非那韦、阿扎那韦、安普那韦、福沙那韦、醋竹桃霉素、泰利霉素、氟康唑、奈法唑酮、西咪替丁、阿瑞匹坦、咪康唑、氟伏沙明、P-糖蛋白、葡萄柚汁或塞维利亚橙（1 周）最短洗脱期）、胺碘酮（最短洗脱期 27 周）
    • 抑制剂（时间依赖性）：红霉素、克拉霉素、维拉帕米、利托那韦、地尔硫卓（至少 2 周清除期）
    • 诱导剂：苯妥英钠、利福平、圣约翰草、卡马西平、地塞米松、扑米酮、灰黄霉素、卡马西平、巴比妥类药物、曲格列酮、吡格列酮、奥卡西平、奈韦拉平、依非韦伦、利福布丁（最短清洗期 3 周）和苯巴比妥（最短清洗期 5 周） - 退出期）

13. 在研究治疗药物首次给药前的规定清除期内暴露于 CYP2C8 的强效或中度抑制剂或诱导剂

    • 抑制剂：吉非罗齐、甲氧苄氨嘧啶、格列酮类、孟鲁司特、槲皮素（至少 1 周清除期）
    • 诱导剂：利福平（最短清除期 3 周）
14. 在研究治疗药物首次给药前的适当清除期内，暴露于药物代谢酶 CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6 或药物转运蛋白 Pgp (MDR1) 和 BCRP 的敏感或窄治疗范围底物
15. 活动性继发性恶性肿瘤（非黑色素瘤性皮肤癌除外）：活动性继发性恶性肿瘤定义为当前需要癌症治疗或研究期间复发的可能性很高（>30%）。
16. 任何严重或不受控制的全身性疾病、活动性感染、活动性出血素质或肾移植的证据，包括任何已知患有乙型肝炎、丙型肝炎或人类免疫缺陷病毒 (HIV) 的患者
17. 任何其他疾病、代谢功能障碍、体格检查发现或临床实验室发现，研究者认为合理怀疑禁忌使用研究药物的疾病或病症，可能影响结果的解释，使患者治疗并发症的高风险或干扰获得知情同意。
18. 不允许遵守研究方案的心理、家庭、社会或地理条件。
19. 根据研究药物的半衰期和/或 TORCMEK IMP 制造商发布的指南，在进入研究前 ≤ 30 天与其他实验药物同时治疗或参与任何研究药物的另一项临床试验。 请联系 TORCMEK 协调团队以获取更多信息。

剂量扩展队列特有的排除标准（IIa 期部分）：

1. 先前接受过 PI3K 抑制剂、AKT 抑制剂、mTOR 抑制剂或 MEK、Ras 或 Raf 抑制剂的治疗。
2. 指示病灶的先前放射治疗；接受先前照射区域中新出现的病变。