진행성 암 환자에서 셀루메티닙과 병용한 AZD2014 연구 (TORCMEK)

포함 기준:

1. 이 연구에 참여하기 전에 서면 동의서
2. 연령 ≥18세
3. ECOG 수행 상태 0 또는 1
4. 기대 수명 ≥12주
5. 환자는 컴퓨터 단층촬영(CT) 또는 자기공명영상으로 기준선에서 가장 긴 직경이 10mm 이상(단축이 15mm 이상이어야 하는 림프절 제외)으로 정확하게 측정할 수 있는 이전에 조사되지 않은 병변이 하나 이상 있어야 합니다. 정확한 반복 측정에 적합한 (MRI)
6. 질병 진행의 방사선학적 또는 임상적 증거
7. 원발성 또는 재발성 암의 포르말린 고정, 파라핀 내장 종양 샘플을 중앙 검사에 사용할 수 있어야 합니다.

8. 첫 번째 연구 치료 전 7일 이내에 얻은 다음 실험실 결과로 정의되는 적절한 혈액학적 및 말단 장기 기능:

   • ANC ≥ 1.5 x 109/l(첫 번째 연구 치료 전 2주 이내에 과립구 콜로니 자극 인자 지원 없음)
   • 혈소판 수 ≥ 100 x 109/l(첫 번째 연구 치료 전 2주 이내에 수혈하지 않음)
   • 헤모글로빈 ≥ 9g/dl(첫 번째 연구 치료 전에 목표 헤모글로빈 수치를 설정하기 위해 수혈이 허용됨)
   • 혈청 크레아티닌 ≤정상 상한치(ULN)의 1.5배 또는 계산된 크레아티닌 청소율 ≥ 50ml/min
   • 빌리루빈 수치 ≤1.5 x ULN(빌리루빈 수치가 3 x ULN 이하인 알려진 길버트병 환자가 등록될 수 있음)
   • 간 전이가 있는 경우 AST 또는 ALT <2.5 x ULN 또는 <5 x ULN
   • 간 및/또는 뼈 전이가 있는 알칼리 포스파타제(ALP) <2.5 x ULN 또는 <5 x ULN
   • INR 및 aPTT ≤1.5 x ULN; 이는 항응고 치료를 받지 않는 환자에게만 적용됩니다. 치료용 항응고제를 투여받는 환자는 안정적인 용량을 유지해야 합니다.
   • 가임 가능성이 있는 여성 환자는 연구 치료제의 첫 번째 투여 전 2주 이내에, 바람직하게는 가능한 한 첫 번째 투여에 가까운 혈청 또는 소변 임신 검사가 음성이면 적격입니다. 가임 가능성이 있는 모든 환자는 시험용 제품의 첫 투여 2주 전부터 치료 중단 후 3개월 동안 적절한 피임법을 사용하는 데 동의해야 합니다. 적절한 피임법에는 다음이 포함됩니다: 자궁내 장치[IUD], 임상적으로 금기 사항이 아닌 한 피임약 또는 장벽 장치.

용량 증량 부분(Ib 단계 부분)에 고유한 포함 기준:

1. 조직학적 또는 세포학적으로 진행된 고형 종양은 다음으로 제한됩니다.

   • MAPK 및/또는 PI3K 경로가 자주 활성화되는 종양 유형(췌장암, 갑상선암, 자궁내막암, 신장암, 유방암 또는 난소암종, 결장직장암, NSCLC 또는 흑색종) 또는
   • KRAS, NRAS, BRAF, PIK3CA, PTEN, AKT, LKB1, EGFR, FGFR, HER2, MET, RET, KIT와 같은 PI3K/AKT/mTOR 또는 Ras/MEK 경로 신호에 관여하는 1개 이상의 유전자에 알려진 변형이 있는 종양 , NF1
2. 기존의 치료에 불응하거나 기존의 치료법이 존재하지 않는 전이성 또는 국소 진행성 질환; 국소 재발성 질환은 치료 목적으로 절제할 수 없어야 합니다(연구 치료로 병기를 낮출 가능성이 있는 수술 또는 절제 기술에 적합하다고 간주되는 환자는 자격이 없습니다).

폐암 용량 확장 코호트(IIa상 부분)에 고유한 포함 기준:

1. 조직학적으로 확인된 NSCLC
2. 방사선 화학요법에 부적합한 III기 질환 또는 IV기 질환 또는 재발성 NSCLC; 재발성 질환은 치료 목적으로 절제 또는 근치적 방사선 치료를 받을 수 없어야 합니다.
3. 선행 화학요법 및/또는 지시/접근 가능한 경우, 진행성 질환에 대한 EGFR 지시 또는 ALK 지시 요법

TNBC 용량 확장 코호트(제IIa상)에 고유한 포함 기준:

1. 종양 세포로 정의된 조직학적으로 확인된 TNCB는 다음과 같습니다.

   • IHC 또는 IHC 점수(Allred) ≤2에서 ER에 대해 양성인 종양 세포의 <1%로 ER에 대해 음성
   • IHC 또는 IHC 점수(Allred) ≤2 또는 PR 미지의 PR에 대해 양성인 종양 세포의 <1%로 PR 음성, 및
   • IHC에서 강도가 0, 1+ 또는 2+이고 ISH에서 증폭의 증거가 없는 HER2 음성.
2. 전이성 또는 국소 재발성 질환; 국소 재발성 질환은 치료 목적으로 절제할 수 없어야 합니다(연구 치료로 병기를 낮출 가능성이 있는 수술 또는 절제 기술에 적합하다고 간주되는 환자는 자격이 없습니다).
3. 진행성 질환에 대한 선행 화학 요법

제외 기준:

1. 증상이 있는 CNS 침범 또는 스테로이드 요법이 필요한 CNS 침범; 증상이 없고 1개월 동안 임상적으로 안정적인 뇌전이 치료를 받은 환자는 프로토콜 참여 자격이 있습니다.
2. 이전 화학 요법, 생물학적 요법, 방사선 요법, 면역 요법, 기타 항암제 및 연구 치료 시작 14일 이내의 모든 시험용 제제(초점 부위의 완화적 방사선 요법은 포함하지 않음)
3. 탈모증을 제외한 모든 미해결 독성 > 이전 항암 요법의 CTCAE 등급 1
4. 현재 난치성 메스꺼움 및 구토, 만성 위장병 또는 제형화된 제품을 삼킬 수 없음 또는 연구 약물의 적절한 흡수를 방해하는 이전의 상당한 장 절제술

5. 다음과 같은 중대한 심혈관 질환;

   • 지난 6개월 이내에 심근경색, 급성 관상동맥 증후군(불안정 협심증 포함) 또는 관상동맥 성형술/스텐트 삽입술/우회 이식술의 병력.
   • 조절되지 않는 협심증(의학적 치료에도 불구하고 캐나다 심혈관 학회 등급 II-IV)
   • 증후성 울혈성 심부전(CHF) 병력 New York Heart Association(NYHA) 클래스 II-IV 또는 심초음파로 측정한 좌심실 박출률(LVEF) <55%
   • 약물 치료가 필요한 중증 심장 부정맥 또는 중증 전도 이상(심실 박동기로 보상되지 않는 경우) 심실 박동수 >100bpm의 심방세동(심방세동)
   • 잘 조절되지 않는 고혈압(휴식 이완기 혈압 >115 mmHg)
   • 임상적으로 유의한 판막 질환, 심비대, 심실 비대 또는 이전 또는 현재의 심근병증
6. QTc 간격 >470msecs로 정의되는 QTc 연장
7. QT 간격을 연장하는 것으로 알려진 병용 약물
8. 병용 면역억제제 또는 만성 전신 코르티코스테로이드(≥ 10 mg 프레드니솔론 또는 동등한 용량의 다른 항염증성 코르티코스테로이드)를 투여받는 환자는 아래에 설명된 경우를 제외하고 연구 시작 시점에서 ≥ 28일 동안 사용합니다. 발진), 흡입 스프레이(예: 폐쇄성 기도 질환), 안약 또는 국소 주사(예: 관절 내)가 허용됩니다. 등록이 허용되기 전 최소 2주 동안 코르티코스테로이드의 안정적인 저용량(<10 mg 프레드니솔론 또는 동등한 용량의 다른 항염증성 코르티코스테로이드) 환자
9. 간질성 섬유성 폐질환(양측성, 미만성, 실질성 폐질환)의 증거

10. 다음 중 하나로 정의되는 포도당 대사의 임상적으로 유의한 이상

    • 당뇨병 유형 I 또는 II의 진단(관리와 무관).
    • 글리코실화 헤모글로빈(HbA1C) ≥ 8.0% 스크리닝(64mmol/mol)(HbA1C에 대한 환산식[IFCC-HbA1C(mmol/mol) = [DCCT-HbA1C(%) - 2.15] x 10.929)
    • 스크리닝 시 공복 혈장 포도당 ≥ 7.0mmol/L(126mg/dL). 단식은 최소 8시간 동안 칼로리를 섭취하지 않는 것으로 정의됩니다.

11. 다음과 같은 안과적 상태:

    • 안압 >21 mmHg, 또는 조절되지 않는 녹내장(안압과 무관)
    • 중심장액망막병증 또는 망막정맥폐쇄의 현재 또는 과거력

12. 연구 치료제의 첫 번째 투여 전에 명시된 휴약 기간 내에 복용하는 경우 강력하거나 중간 정도의 CYP3A4/5 억제제 또는 유도제에 대한 노출

    • 억제제(경쟁): 케토코나졸, 이트라코나졸, 인디나비르, 사퀴노비르, 넬피나비르, 아타자나비르, 암프레나비르, 포삼프레나비르, 트롤레안도마이신, 텔리트로마이신, 플루코나졸, 네파조돈, 시메티딘, 아프레피탄트, 미코나졸, 플루복사민, P-당단백, 자몽 주스 또는 세비야 오렌지(1주 최소 휴약 기간), 아미오다론(최소 휴약 기간 27주)
    • 억제제(시간 의존적): 에리스로마이신, 클라리스로마이신, 베라파밀, 리토나비르, 딜티아젬(최소 휴약 기간 2주)
    • 유도제: 페니토인, 리팜피신, 세인트 존스 워트, 카르바마제핀, 덱사메타손, 프리미돈, 그리세오풀빈, 카르바마제핀, 바르비튜레이트, 트로글리타존, 피오글리타존, 옥스카바제핀, 네비라핀, 에파비렌즈, 리파부틴(최소 휴약 기간 3주) 및 페노바르비톤(최소 세척 5주) -아웃 기간)

13. 연구 치료제의 첫 투여 전 명시된 휴약 기간 내에 강력하거나 중간 정도의 CYP2C8 억제제 또는 유도제에 노출

    • 억제제: 젬피브로질, 트리메토프림, 글리타존, 몬테루카스트, 케르세틴(최소 휴약 기간 1주일)
    • 유도제: 리팜피신(최소 휴약 기간 3주)
14. 연구 치료제의 첫 투여 전 적절한 휴약 기간 내에 약물 대사 효소 CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 또는 약물 전달체 Pgp(MDR1) 및 BCRP의 민감하거나 좁은 치료 범위 기질에 대한 노출
15. 활동성 이차 악성종양(비흑색종 피부암 제외): 활동성 이차 악성종양은 현재 암 치료가 필요하거나 연구 기간 동안 재발 가능성이 높은(>30%) 것으로 정의됩니다.
16. B형 간염, C형 간염 또는 인간 면역결핍 바이러스(HIV)에 걸린 것으로 알려진 환자를 포함하여 중증 또는 조절되지 않는 전신 질환, 활동성 감염, 활동성 출혈 체질 또는 신장 이식의 모든 증거
17. 다른 모든 질병, 대사 기능 장애, 신체 검사 소견 또는 임상 실험실 소견으로 조사자의 의견으로는 연구 약물의 사용을 금하는 질병이나 상태에 대한 합리적 의심을 제공하고 결과 해석에 영향을 미칠 수 있으므로 환자가 치료 합병증의 위험이 높거나 정보에 입각한 동의를 얻는 데 방해가 됩니다.
18. 연구 프로토콜 준수를 허용하지 않는 심리적, 가족적, 사회학적 또는 지리적 조건.
19. 연구 약물의 반감기 및/또는 TORCMEK IMP 제조업체가 발행한 지침에 따라 연구 시작 ≤30일 전에 다른 실험 약물과의 동시 치료 또는 연구 약물을 사용한 다른 임상 시험 참여. 자세한 내용은 TORCMEK 조정 팀에 문의하십시오.

용량 확장 코호트에 고유한 제외 기준(IIa상 부분):

1. PI3K 억제제, AKT 억제제, mTOR 억제제 또는 MEK, Ras 또는 Raf 억제제로 사전 치료.
2. 지표 병변(들)에 대한 이전 방사선 요법; 이전에 조사된 영역에서 새로 발생한 병변이 허용됩니다.