En undersøgelse af AZD2014 i kombination med selumetinib hos patienter med avanceret cancer (TORCMEK)

Inklusionskriterier:

1. Skriftligt informeret samtykke forud for optagelse i denne undersøgelse
2. Alder ≥18 år
3. ECOG-ydelsesstatus 0 eller 1
4. Forventet levetid ≥12 uger
5. Patienter skal have mindst én læsion, ikke tidligere bestrålet, som kan måles nøjagtigt ved baseline som ≥10 mm i den længste diameter (undtagen lymfeknuder, som skal have kort akse ≥15 mm) med computertomografi (CT) eller magnetisk resonansbilleddannelse (MRI), som er velegnet til nøjagtige gentagne målinger
6. Radiologisk eller klinisk tegn på sygdomsprogression
7. Formalinfikseret, paraffinindlejret tumorprøve fra den primære eller tilbagevendende cancer skal være tilgængelig for central testning

8. Tilstrækkelig hæmatologisk funktion og slutorganfunktion, defineret af følgende laboratorieresultater opnået inden for 7 dage før den første undersøgelsesbehandling:

   • ANC ≥ 1,5 x 109/l (uden støtte til granulocytkolonistimulerende faktor inden for 2 uger før den første undersøgelsesbehandling)
   • Blodpladetal ≥ 100 x 109/l (uden transfusion inden for 2 uger før den første undersøgelsesbehandling)
   • Hæmoglobin ≥ 9 g/dl (transfusion tilladt for at etablere målhæmoglobinniveauer før den første undersøgelsesbehandling)
   • Serumkreatinin ≤1,5 ​​gange den øvre grænse for normal (ULN) eller beregnet kreatininclearance ≥ 50 ml/min.
   • Bilirubinniveau ≤1,5 ​​x ULN (patienter med kendt Gilbert-sygdom, som har bilirubinniveauer ≤ 3 x ULN, kan tilmeldes)
   • AST eller ALT <2,5 x ULN eller <5 x ULN i nærvær af levermetastaser
   • Alkalisk fosfatase (ALP) <2,5 x ULN eller <5 x ULN i nærvær af lever- og/eller knoglemetastaser
   • INR og aPTT ≤1,5 ​​x ULN; dette gælder kun for patienter, der ikke får terapeutisk antikoagulering; patienter, der får terapeutisk antikoagulering, bør have en stabil dosis.
   • Kvindelige patienter i den fødedygtige alder er berettigede, forudsat at de har en negativ serum- eller uringraviditetstest inden for 2 uger før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen, helst så tæt på den første dosis som muligt. Alle patienter med reproduktionspotentiale skal acceptere at bruge passende prævention begyndende to uger før den første dosis af forsøgsproduktet og i tre måneder efter seponering af behandlingen. Tilstrækkelige præventionsmetoder omfatter: intrauterin enhed [IUD], p-piller, medmindre det er klinisk kontraindiceret, eller en barriereanordning.

Inklusionskriterier, der er unikke for dosiseskaleringsdelen (fase Ib-delen):

1. Histologisk eller cytologisk fremskreden solid tumor begrænset til:

   • Tumortyper med hyppig aktivering af MAPK- og/eller PI3K-veje (pancreas-, skjoldbruskkirtel-, endometrie-, nyre-, bryst- eller ovariecarcinom, kolorektal cancer, NSCLC eller melanom) ELLER
   • Tumorer med kendt ændring i ≥1 gen involveret i PI3K/AKT/mTOR- eller Ras/MEK-signalering, såsom: KRAS, NRAS, BRAF, PIK3CA, PTEN, AKT, LKB1, EGFR, FGFR, HER2, MET, RET, KIT NF1
2. Metastatisk eller lokalt fremskreden sygdom, som er modstandsdygtig overfor konventionel behandling, eller for hvilken der ikke findes nogen konventionel behandling; lokalt tilbagevendende sygdom må ikke være modtagelig for resektion med helbredende hensigt (patienter, der anses for egnede til kirurgiske eller ablative teknikker efter potentiel down-stadie med undersøgelsesbehandling er ikke kvalificerede).

Inklusionskriterier unikke for lungecancerdosisudvidelseskohorter (fase IIa-del):

1. Histologisk bekræftet NSCLC
2. Stadie III sygdom, der er uegnet til radiokemoterapi eller Stadie IV sygdom eller tilbagevendende NSCLC; tilbagevendende sygdom må ikke være modtagelig for resektion eller radikal strålebehandling med helbredende hensigt.
3. Forudgående kemoterapi og/eller, hvis indiceret/tilgængelig, EGFR-rettet eller ALK-rettet behandling for fremskreden sygdom

Inklusionskriterier, der er unikke for TNBC-dosisudvidelseskohorten (fase IIa):

1. Histologisk bekræftet TNCB defineret som tumorceller, der er:

   • Negativ for ER med <1 % af tumorceller positive for ER på IHC eller IHC-score (Allred) på ≤2
   • Negativ for PR med <1 % af tumorceller positive for PR på IHC eller IHC-score (Allred) på ≤2 eller PR ukendt, og
   • Negativ for HER2 med 0, 1+ eller 2+ intensitet på IHC og ingen tegn på amplifikation på ISH.
2. Metastatisk eller lokalt tilbagevendende sygdom; lokalt tilbagevendende sygdom må ikke være modtagelig for resektion med helbredende hensigt (patienter, der anses for egnede til kirurgiske eller ablative teknikker efter potentiel down-stadie med undersøgelsesbehandling er ikke kvalificerede).
3. Forudgående kemoterapi ved fremskreden sygdom

Ekskluderingskriterier:

1. Symptomatisk CNS-involvering eller CNS-involvering, der kræver steroidbehandling; patienter med behandlede hjernemetastaser, der er asymptomatiske og har været klinisk stabile i 1 måned, vil være berettiget til protokoldeltagelse
2. Forudgående kemoterapi, biologisk terapi, strålebehandling, immunterapi, andre anticancermidler og eventuelle forsøgsmidler inden for 14 dage efter start af studiebehandlingen (ikke inklusive palliativ strålebehandling på fokale steder)
3. Enhver uafklaret toksicitet > CTCAE Grad 1 fra tidligere kræftbehandling, med undtagelse af alopeci
4. Aktuel refraktær kvalme og opkastning, kronisk gastrointestinal sygdom eller manglende evne til at sluge det formulerede produkt eller tidligere betydelig tarmresektion, der ville udelukke tilstrækkelig absorption af undersøgelsesmedicinen

5. Betydelig hjerte-kar-sygdom, såsom;

   • Anamnese med myokardieinfarkt, akutte koronare syndromer (inklusive ustabil angina) eller koronar angioplastik/stenting/bypasstransplantation inden for de seneste 6 måneder.
   • Ukontrolleret angina (Canadian Cardiovascular Society grad II-IV trods medicinsk behandling)
   • Anamnese med symptomatisk kongestiv hjertesvigt (CHF) New York Heart Association (NYHA) Klasse II-IV eller venstre ventrikulær ejektionsfraktion (LVEF) <55 % målt ved ekkokardiografi
   • Alvorlig hjertearytmi, der kræver medicin eller alvorlige ledningsabnormiteter (medmindre kompenseret af ventrikulær pacemaker); atrieflimren med en ventrikulær frekvens >100 bpm på EKG i hvile
   • Dårligt kontrolleret hypertension (diastolisk blodtryk i hvile >115 mmHg)
   • Klinisk signifikant klapsygdom, kardiomegali, ventrikulær hypertrofi eller tidligere eller nuværende kardiomyopati
6. QTc-forlængelse defineret som et QTc-interval >470 msek
7. Samtidig medicin, der vides at forlænge QT-intervallet
8. Patienter, der samtidig får immunsuppressive midler eller kroniske systemiske kortikosteroider (≥ 10 mg prednisolon eller en ækvivalent dosis af andre antiinflammatoriske kortikosteroider), bruger i ≥ 28 dage på tidspunktet for studiestart, undtagen i tilfælde, der er beskrevet nedenfor: Topiske applikationer (f.eks. udslæt), inhalerede sprays (f.eks. obstruktive luftvejssygdomme), øjendråber eller lokale injektioner (f.eks. intraartikulær) er tilladt. Patienter på stabil lav dosis (<10 mg prednisolon eller en tilsvarende dosis af andre antiinflammatoriske kortikosteroider) af kortikosteroider i mindst to uger før registrering er tilladt
9. Bevis på interstitiel fibrotisk lungesygdom (bilateral, diffus, parenkymal lungesygdom)

10. Klinisk signifikante abnormiteter af glucosemetabolisme som defineret af et af følgende

    • Diagnose af diabetes mellitus type I eller II (uanset behandling).
    • Glykosyleret hæmoglobin (HbA1C) ≥ 8,0 % ved screening (64 mmol/mol) (konverteringsligning for HbA1C [IFCC-HbA1C (mmol/mol) = [DCCT-HbA1C (%) - 2,15] x 10,929)
    • Fastende plasmaglukose ≥ 7,0 mmol/L (126 mg/dL) ved screening. Faste er defineret som intet kalorieindtag i mindst 8 timer.

11. Oftalmologiske tilstande som følger:

    • Intraokulært tryk >21 mmHg eller ukontrolleret glaukom (uanset intraokulært tryk)
    • Nuværende eller tidligere historie med central serøs retinopati eller retinal veneokklusion

12. Eksponering for potente eller moderate hæmmere eller inducere af CYP3A4/5, hvis det tages inden for de angivne udvaskningsperioder før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen

    • Hæmmere (konkurrencedygtige): ketoconazol, itraconazol, indinavir, saquinovir, nelfinavir, atazanavir, amprenavir, fosamprenavir, troleandomycin, telithromycin, fluconazol, nefazodon, cimetidin, aprepitant, miconazol, fluefruitjuice, appelsinjuice, 1-uge, fluvoxamin, appelsinjuice eller minimum udvaskningsperiode), amiodaron (27 ugers minimum udvaskningsperiode)
    • Hæmmere (tidsafhængig): erythromycin, clarithromycin, verapamil, ritonavir, diltiazem (2 ugers minimum udvaskningsperiode)
    • Induktorer: phenytoin, rifampicin, perikon, carbamazepin, dexamethason, primidon, griseofulvin, carbamazepin, barbiturater, troglitazon, pioglitazon, oxcarbazepin, nevirapin, efavirenz, rifabutin (minimum 3 ugers periode) og phenobar minimumsperiode (3 uger) -ud periode)

13. Eksponering for potente eller moderate hæmmere eller inducere af CYP2C8 inden for de angivne udvaskningsperioder før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen

    • Hæmmere: Gemfibrozil, trimethoprim, glitazoner, montelukast, quercetin (1 uges minimum udvaskningsperiode)
    • Inducere: Rifampicin (3 ugers minimum udvaskningsperiode)
14. Eksponering for følsomme eller snævre terapeutiske substrater af lægemiddelmetaboliserende enzymer CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 eller lægemiddeltransportørerne Pgp (MDR1) og BCRP inden for den passende udvaskningsperiode før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen
15. Aktiv anden malignitet (undtagen ikke-melanomatøs hudkræft): Aktiv sekundær malignitet er defineret som et aktuelt behov for cancerterapi eller en høj mulighed (>30 %) for tilbagefald under undersøgelsen.
16. Ethvert tegn på alvorlig eller ukontrolleret systemisk sygdom, aktiv infektion, aktive blødningsdiateser eller nyretransplantation, herunder enhver patient, der vides at have hepatitis B, hepatitis C eller human immundefektvirus (HIV)
17. Enhver anden sygdom, metabolisk dysfunktion, fysisk undersøgelsesfund eller klinisk laboratoriefund, der efter investigators mening giver begrundet mistanke om en sygdom eller tilstand, der kontraindikerer brugen af ​​et forsøgslægemiddel, kan påvirke fortolkningen af ​​resultaterne, gøre patienten i høj risiko for behandlingskomplikationer eller forstyrrer indhentning af informeret samtykke.
18. Psykologiske, familiære, sociologiske eller geografiske forhold, der ikke tillader overholdelse af undersøgelsesprotokollen.
19. Samtidig behandling med andre eksperimentelle lægemidler eller deltagelse i et andet klinisk forsøg med et hvilket som helst forsøgslægemiddel ≤30 dage før studiestart afhængigt af halveringstiden for forsøgslægemidlet og/eller vejledning udstedt af TORCMEK IMP-producenten. Kontakt venligst TORCMEKs koordinerende team for yderligere information.

Eksklusionskriterier, der er unikke for dosisudvidelseskohorterne (fase IIa-del):

1. Forudgående behandling med PI3K-hæmmere, AKT-hæmmere, mTOR-hæmmere eller MEK-, Ras- eller Raf-hæmmere.
2. Forudgående strålebehandling til indikatorlæsioner; Nyopståede læsioner i tidligere bestrålede områder accepteres.