En studie av AZD2014 i kombination med selumetinib hos patienter med avancerad cancer (TORCMEK)

Inklusionskriterier:

1. Skriftligt informerat samtycke före antagning till denna studie
2. Ålder ≥18 år
3. ECOG-prestandastatus 0 eller 1
4. Förväntad livslängd ≥12 veckor
5. Patienterna måste ha minst en lesion, som inte tidigare bestrålats, som kan mätas exakt vid baslinjen som ≥10 mm i den längsta diametern (förutom lymfkörtlar som måste ha kort axel ≥15 mm) med datortomografi (CT) eller magnetisk resonanstomografi (MRT) som är lämplig för noggranna upprepade mätningar
6. Radiologiska eller kliniska bevis på sjukdomsprogression
7. Formalinfixerad, paraffininbäddad tumörprov från primär eller återkommande cancer måste finnas tillgängligt för central testning

8. Adekvat hematologisk funktion och slutorgansfunktion, definierad av följande laboratorieresultat erhållna inom 7 dagar före den första studiebehandlingen:

   • ANC ≥ 1,5 x 109/l (utan stöd för granulocytkolonistimulerande faktor inom 2 veckor före den första studiebehandlingen)
   • Trombocytantal ≥ 100 x 109/l (utan transfusion inom 2 veckor före den första studiebehandlingen)
   • Hemoglobin ≥ 9 g/dl (transfusion tillåts för att fastställa målnivåer för hemoglobin före den första studiebehandlingen)
   • Serumkreatinin ≤1,5 ​​gånger den övre normalgränsen (ULN) eller beräknat kreatininclearance ≥ 50 ml/min
   • Bilirubinnivå ≤1,5 ​​x ULN (patienter med känd Gilberts sjukdom som har bilirubinnivåer ≤ 3 x ULN kan inkluderas)
   • ASAT eller ALAT <2,5 x ULN eller <5 x ULN i närvaro av levermetastaser
   • Alkaliskt fosfatas (ALP) <2,5 x ULN eller <5 x ULN i närvaro av lever- och/eller benmetastaser
   • INR och aPTT ≤1,5 ​​x ULN; detta gäller endast patienter som inte får terapeutisk antikoagulering; Patienter som får terapeutisk antikoagulering bör ha en stabil dos.
   • Kvinnliga patienter i fertil ålder är berättigade, förutsatt att de har ett negativt serum- eller uringraviditetstest inom 2 veckor före den första dosen av studiebehandlingen, helst så nära den första dosen som möjligt. Alla patienter med reproduktionspotential måste gå med på att använda adekvat preventivmedel med början två veckor före den första dosen av prövningsprodukten och under tre månader efter avslutad behandling. Lämpliga preventivmetoder inkluderar: intrauterin apparat [IUD], p-piller om det inte är kliniskt kontraindicerat, eller en barriäranordning.

Inklusionskriterier unika för doseskaleringsdelen (fas Ib-delen):

1. Histologiskt eller cytologiskt avancerad solid tumör begränsad till:

   • Tumörtyper med frekvent aktivering av MAPK- och/eller PI3K-vägar (bukspottkörtel-, sköldkörtel-, endometrie-, njur-, bröst- eller äggstockscancer, kolorektal cancer, NSCLC eller melanom) ELLER
   • Tumörer med känd förändring i ≥1 gen involverad i PI3K/AKT/mTOR- eller Ras/MEK-signalering, såsom: KRAS, NRAS, BRAF, PIK3CA, PTEN, AKT, LKB1, EGFR, FGFR, HER2, MET, RET, KIT NF1
2. Metastaserande eller lokalt avancerad sjukdom, som är motståndskraftig mot konventionell behandling eller för vilken det inte finns någon konventionell terapi; lokalt återkommande sjukdomar får inte vara mottagliga för resektion med kurativ avsikt (patienter som anses lämpliga för kirurgiska eller ablativa tekniker efter potentiell nedstegring med studiebehandling är inte berättigade).

Inklusionskriterier unika för lungcancerdosexpansionskohorter (fas IIa-del):

1. Histologiskt bekräftad NSCLC
2. Steg III sjukdom som är olämplig för radiokemoterapi eller Steg IV sjukdom eller återkommande NSCLC; återkommande sjukdom får inte vara mottaglig för resektion eller radikal strålbehandling med kurativ avsikt.
3. Tidigare kemoterapi och/eller, om indicerat/tillgängligt, EGFR-riktad eller ALK-riktad behandling för avancerad sjukdom

Inklusionskriterier unika för TNBC-dosexpansionskohorten (fas IIa):

1. Histologiskt bekräftad TNCB definierad som tumörceller är:

   • Negativt för ER med <1 % av tumörcellerna positiva för ER på IHC eller IHC-poäng (Allred) på ≤2
   • Negativt för PR med <1 % av tumörcellerna positiva för PR på IHC eller IHC-poäng (Allred) på ≤2 eller PR okänd, och
   • Negativt för HER2 med 0, 1+ eller 2+ intensitet på IHC och inga tecken på amplifiering på ISH.
2. Metastaserande eller lokalt återkommande sjukdom; lokalt återkommande sjukdomar får inte vara mottagliga för resektion med kurativ avsikt (patienter som anses lämpliga för kirurgiska eller ablativa tekniker efter potentiell nedstegring med studiebehandling är inte berättigade).
3. Tidigare kemoterapi för avancerad sjukdom

Exklusions kriterier:

1. Symtomatisk CNS-inblandning eller CNS-inblandning som kräver steroidterapi; patienter med behandlade hjärnmetastaser som är asymtomatiska och har varit kliniskt stabila i 1 månad kommer att vara berättigade till protokolldeltagande
2. Tidigare kemoterapi, biologisk terapi, strålbehandling, immunterapi, andra anticancermedel och eventuella prövningsmedel inom 14 dagar efter påbörjad studiebehandling (inte inklusive palliativ strålbehandling på fokala platser)
3. Eventuell olöst toxicitet > CTCAE Grad 1 från tidigare anti-cancerterapi, med undantag för alopeci
4. Aktuellt refraktärt illamående och kräkningar, kronisk gastrointestinal sjukdom eller oförmåga att svälja den formulerade produkten eller tidigare betydande tarmresektion som skulle förhindra adekvat absorption av studiemedicinen

5. Betydande hjärt-kärlsjukdom, såsom;

   • Anamnes på hjärtinfarkt, akuta kranskärlssyndrom (inklusive instabil angina) eller kranskärlsplastik/stenting/bypasstransplantation inom de senaste 6 månaderna.
   • Okontrollerad angina (Canadian Cardiovascular Society grad II-IV trots medicinsk behandling)
   • Historik av symptomatisk kongestiv hjärtsvikt (CHF) New York Heart Association (NYHA) klasser II-IV eller vänsterkammars ejektionsfraktion (LVEF) <55 % mätt med ekokardiografi
   • Allvarlig hjärtarytmi som kräver medicinering eller allvarliga överledningsstörningar (såvida de inte kompenseras av ventrikulär pacemaker); förmaksflimmer med en ventrikulär frekvens >100 bpm på EKG i vila
   • Dåligt kontrollerad hypertoni (diastoliskt blodtryck i vila >115 mmHg)
   • Kliniskt signifikant valvulär sjukdom, kardiomegali, ventrikulär hypertrofi eller tidigare eller aktuell kardiomyopati
6. QTc-förlängning definieras som ett QTc-intervall >470 msek
7. Samtidig medicinering som är känd för att förlänga QT-intervallet
8. Patienter som samtidigt får immunsuppressiva medel eller kroniska systemiska kortikosteroider (≥ 10 mg prednisolon eller en ekvivalent dos av andra antiinflammatoriska kortikosteroider) använder i ≥ 28 dagar vid tidpunkten för studiestart utom i de fall som beskrivs nedan: Topikala applikationer (t.ex. utslag), inhalerade sprayer (t.ex. obstruktiva luftvägssjukdomar), ögondroppar eller lokala injektioner (t.ex. intraartikulära) är tillåtna. Patienter på stabil låg dos (<10 mg prednisolon eller motsvarande dos av andra antiinflammatoriska kortikosteroider) av kortikosteroider i minst två veckor före registrering är tillåtna
9. Bevis på interstitiell fibrotisk lungsjukdom (bilateral, diffus, parenkymal lungsjukdom)

10. Kliniskt signifikanta abnormiteter av glukosmetabolism som definieras av något av följande

    • Diagnos av diabetes mellitus typ I eller II (oavsett behandling).
    • Glykosylerat hemoglobin (HbA1C) ≥ 8,0 % vid screening (64 mmol/mol) (omvandlingsekvation för HbA1C [IFCC-HbA1C (mmol/mol) = [DCCT-HbA1C (%) - 2,15] x 10,929)
    • Fastande plasmaglukos ≥ 7,0 mmol/L (126 mg/dL) vid screening. Fasta definieras som inget kaloriintag på minst 8 timmar.

11. Oftalmologiska tillstånd enligt följande:

    • Intraokulärt tryck >21 mmHg, eller okontrollerat glaukom (oavsett intraokulärt tryck)
    • Aktuell eller tidigare historia av central serös retinopati eller retinal venocklusion

12. Exponering för potenta eller måttliga hämmare eller inducerare av CYP3A4/5 om det tas inom de angivna tvättningsperioderna före den första dosen av studiebehandlingen

    • Hämmare (konkurrenskraftiga): ketokonazol, itrakonazol, indinavir, saquinovir, nelfinavir, atazanavir, amprenavir, fosamprenavir, troleandomycin, telitromycin, flukonazol, nefazodon, cimetidin, aprepitant, mikonazol, apelsinjuice, apelsinjuice, fluvoxamin, 1 vecka, apelsin minsta uttvättningsperiod), amiodaron (27 veckors minsta uttvättningsperiod)
    • Inhibitorer (tidsberoende): erytromycin, klaritromycin, verapamil, ritonavir, diltiazem (2 veckors minsta uttvättningsperiod)
    • Inducerare: fenytoin, rifampicin, johannesört, karbamazepin, dexametason, primidon, griseofulvin, karbamazepin, barbiturater, troglitazon, pioglitazon, oxkarbazepin, nevirapin, efavirenz, rifabutin (minst 3 veckors period) var (minst 3 veckor) -utgångsperiod)

13. Exponering för potenta eller måttliga hämmare eller inducerare av CYP2C8 inom de angivna tvättningsperioderna före den första dosen av studiebehandlingen

    • Inhibitorer: Gemfibrozil, trimetoprim, glitazoner, montelukast, quercetin (1 veckas minsta uttvättningsperiod)
    • Inducerare: Rifampicin (3 veckors minsta uttvättningsperiod)
14. Exponering för känsliga eller snäva terapeutiska substrat för läkemedelsmetaboliserande enzymer CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 eller läkemedelstransportörerna Pgp (MDR1) och BCRP inom lämplig uttvättningsperiod före den första dosen av studiebehandlingen
15. Aktiv andra malignitet (förutom icke-melanomatös hudcancer): aktiv sekundär malignitet definieras som ett aktuellt behov av cancerterapi eller en hög möjlighet (>30%) för återfall under studien.
16. Alla tecken på allvarlig eller okontrollerad systemisk sjukdom, aktiv infektion, aktiv blödningsdiates eller njurtransplantation, inklusive alla patienter som är kända för att ha hepatit B, hepatit C eller humant immunbristvirus (HIV)
17. Varje annan sjukdom, metabol dysfunktion, fynd av fysisk undersökning eller kliniskt laboratoriefynd som, enligt utredarens uppfattning, ger rimlig misstanke om en sjukdom eller tillstånd som kontraindicerar användningen av ett prövningsläkemedel, kan påverka tolkningen av resultaten, göra patienten löper hög risk för behandlingskomplikationer eller stör erhållandet av informerat samtycke.
18. Psykologiska, familjära, sociologiska eller geografiska förhållanden som inte tillåter efterlevnad av studieprotokollet.
19. Samtidig behandling med andra experimentella läkemedel eller deltagande i en annan klinisk prövning med något prövningsläkemedel ≤30 dagar före studiestart beroende på halveringstiden för prövningsläkemedlet och/eller vägledning utfärdad av TORCMEK IMP-tillverkaren. Vänligen kontakta TORCMEKs koordinerande team för ytterligare information.

Uteslutningskriterier unika för dosexpansionskohorterna (fas IIa-del):

1. Tidigare behandling med PI3K-hämmare, AKT-hämmare, mTOR-hämmare eller MEK-, Ras- eller Raf-hämmare.
2. Före strålbehandling av indikatorskadan/-erna; Nyligen uppkomna lesioner i tidigare bestrålade områden accepteras.