Un estudio de AZD2014 en combinación con selumetinib en pacientes con cánceres avanzados (TORCMEK)

Criterios de inclusión:

1. Consentimiento informado por escrito antes de la admisión a este estudio
2. Edad ≥18 años
3. Estado funcional ECOG 0 o 1
4. Esperanza de vida ≥12 semanas
5. Los pacientes deben tener al menos una lesión, no irradiada previamente, que pueda medirse con precisión al inicio como ≥10 mm en el diámetro más largo (excepto los ganglios linfáticos que deben tener un eje corto ≥15 mm) con tomografía computarizada (TC) o resonancia magnética. (MRI) que es adecuado para mediciones repetidas precisas
6. Evidencia radiológica o clínica de progresión de la enfermedad.
7. La muestra de tumor fijada en formalina e incluida en parafina del cáncer primario o recurrente debe estar disponible para la prueba central

8. Función hematológica y de órganos terminales adecuada, definida por los siguientes resultados de laboratorio obtenidos dentro de los 7 días anteriores al primer tratamiento del estudio:

   • ANC ≥ 1,5 x 109/l (sin soporte de factor estimulante de colonias de granulocitos en las 2 semanas anteriores al primer tratamiento del estudio)
   • Recuento de plaquetas ≥ 100 x 109/l (sin transfusión en las 2 semanas anteriores al primer tratamiento del estudio)
   • Hemoglobina ≥ 9 g/dl (transfusión permitida para establecer los niveles objetivo de hemoglobina antes del primer tratamiento del estudio)
   • Creatinina sérica ≤ 1,5 veces el límite superior normal (ULN) o aclaramiento de creatinina calculado ≥ 50 ml/min
   • Nivel de bilirrubina ≤1,5 ​​x ULN (se pueden inscribir pacientes con enfermedad de Gilbert conocida que tengan niveles de bilirrubina ≤ 3 x ULN)
   • AST o ALT <2,5 x ULN o <5 x ULN en presencia de metástasis hepáticas
   • Fosfatasa alcalina (ALP) <2,5 x ULN o <5 x ULN en presencia de metástasis hepáticas y/u óseas
   • INR y aPTT ≤1,5 ​​x LSN; esto se aplica solo a pacientes que no están recibiendo anticoagulación terapéutica; los pacientes que reciben anticoagulación terapéutica deben recibir una dosis estable.
   • Las pacientes en edad fértil son elegibles, siempre que tengan una prueba de embarazo en suero u orina negativa dentro de las 2 semanas anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio, preferiblemente lo más cerca posible de la primera dosis. Todos los pacientes con potencial reproductivo deben aceptar usar métodos anticonceptivos adecuados desde dos semanas antes de la primera dosis del producto en investigación y durante tres meses después de la interrupción del tratamiento. Los métodos anticonceptivos adecuados incluyen: dispositivo intrauterino [DIU], píldoras anticonceptivas a menos que estén clínicamente contraindicadas o un dispositivo de barrera.

Criterios de inclusión exclusivos de la parte de escalamiento de dosis (parte de la fase Ib):

1. Tumor sólido avanzado histológica o citológicamente limitado a:

   • Tipos de tumores con activación frecuente de las vías MAPK y/o PI3K (carcinoma de páncreas, tiroides, endometrio, riñón, mama u ovario, cáncer colorrectal, NSCLC o melanoma) O
   • Tumores con alteración conocida en ≥1 gen implicado en la señalización de la vía PI3K/AKT/mTOR o Ras/MEK, como: KRAS, NRAS, BRAF, PIK3CA, PTEN, AKT, LKB1, EGFR, FGFR, HER2, MET, RET, KIT , NF1
2. Enfermedad metastásica o localmente avanzada, que es refractaria al tratamiento convencional o para la que no existe una terapia convencional; la enfermedad localmente recurrente no debe ser susceptible de resección con intención curativa (los pacientes que se consideran aptos para técnicas quirúrgicas o ablativas después de una posible reducción del estadio con el tratamiento del estudio no son elegibles).

Criterios de inclusión únicos para las cohortes de expansión de dosis de cáncer de pulmón (parte de la fase IIa):

1. NSCLC confirmado histológicamente
2. enfermedad en estadio III que no es apta para radioquimioterapia o enfermedad en estadio IV o NSCLC recurrente; la enfermedad recurrente no debe ser susceptible de resección o radioterapia radical con intención curativa.
3. Quimioterapia previa y/o, si está indicada/accesible, terapia dirigida por EGFR o dirigida por ALK para enfermedad avanzada

Criterios de inclusión exclusivos de la cohorte de expansión de dosis de TNBC (Fase IIa):

1. TNCB confirmado histológicamente definido como células tumorales que son:

   • Negativo para ER con <1% de células tumorales positivas para ER en IHC o puntaje IHC (Allred) de ≤2
   • Negativo para PR con <1 % de células tumorales positivas para PR en IHC o puntaje IHC (Allred) de ≤2 o PR desconocido, y
   • Negativo para HER2 con intensidad 0, 1+ o 2+ en IHC y sin evidencia de amplificación en ISH.
2. Enfermedad metastásica o localmente recurrente; la enfermedad localmente recurrente no debe ser susceptible de resección con intención curativa (los pacientes que se consideran aptos para técnicas quirúrgicas o ablativas después de una posible reducción del estadio con el tratamiento del estudio no son elegibles).
3. Quimioterapia previa para enfermedad avanzada

Criterio de exclusión:

1. Compromiso sintomático del SNC o compromiso del SNC que requiere terapia con esteroides; los pacientes con metástasis cerebrales tratadas que sean asintomáticos y hayan permanecido clínicamente estables durante 1 mes serán elegibles para participar en el protocolo
2. Quimioterapia previa, terapia biológica, radioterapia, inmunoterapia, otros agentes anticancerígenos y cualquier agente en investigación dentro de los 14 días posteriores al inicio del tratamiento del estudio (sin incluir la radioterapia paliativa en sitios focales)
3. Cualquier toxicidad no resuelta > Grado 1 CTCAE de una terapia anticancerígena anterior, con la excepción de la alopecia
4. Náuseas y vómitos refractarios actuales, enfermedad gastrointestinal crónica o incapacidad para tragar el producto formulado o resección intestinal significativa anterior que impediría la absorción adecuada del medicamento del estudio

5. Enfermedad cardiovascular significativa, como;

   • Antecedentes de infarto de miocardio, síndromes coronarios agudos (incluida la angina inestable) o angioplastia coronaria/colocación de stent/injerto de derivación en los últimos 6 meses.
   • Angina no controlada (Canadian Cardiovascular Society grado II-IV a pesar de la terapia médica)
   • Antecedentes de insuficiencia cardíaca congestiva (ICC) sintomática Clases II-IV de la New York Heart Association (NYHA) o fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) <55 % medida por ecocardiografía
   • Arritmia cardíaca grave que requiere medicación o anomalías graves de la conducción (a menos que se compense con un marcapasos ventricular); fibrilación auricular con una frecuencia ventricular >100 lpm en el ECG en reposo
   • Hipertensión mal controlada (presión arterial diastólica en reposo >115 mmHg)
   • Enfermedad valvular clínicamente significativa, cardiomegalia, hipertrofia ventricular o miocardiopatía previa o actual
6. Prolongación del QTc definida como un intervalo QTc >470 ms
7. Medicamentos concomitantes conocidos por prolongar el intervalo QT
8. Los pacientes que reciben agentes inmunosupresores concomitantes o corticosteroides sistémicos crónicos (≥ 10 mg de prednisolona o una dosis equivalente de otros corticosteroides antiinflamatorios) durante ≥ 28 días en el momento del ingreso al estudio, excepto en los casos que se describen a continuación: Aplicaciones tópicas (p. sarpullido), aerosoles inhalados (p. enfermedades obstructivas de las vías respiratorias), gotas para los ojos o inyecciones locales (p. intraarticular) están permitidos. Se permiten pacientes con dosis bajas estables (<10 mg de prednisolona o una dosis equivalente de otros corticosteroides antiinflamatorios) de corticosteroides durante al menos dos semanas antes del registro
9. Evidencia de enfermedad pulmonar fibrótica intersticial (enfermedad pulmonar parenquimatosa difusa bilateral)

10. Anomalías clínicamente significativas del metabolismo de la glucosa definidas por cualquiera de los siguientes

    • Diagnóstico de diabetes mellitus tipo I o II (independientemente del manejo).
    • Hemoglobina glicosilada (HbA1C) ≥ 8,0 % en la selección (64 mmol/mol) (ecuación de conversión para HbA1C [IFCC-HbA1C (mmol/mol) = [DCCT-HbA1C (%) - 2,15] x 10,929)
    • Glucosa plasmática en ayunas ≥ 7,0 mmol/L (126 mg/dL) en la selección. El ayuno se define como la ausencia de ingesta calórica durante al menos 8 horas.

11. Condiciones oftalmológicas de la siguiente manera:

    • Presión intraocular >21 mmHg, o glaucoma no controlado (independientemente de la presión intraocular)
    • Antecedentes actuales o pasados ​​de retinopatía serosa central u oclusión de la vena retiniana

12. Exposición a inhibidores o inductores potentes o moderados de CYP3A4/5 si se toman dentro de los períodos de lavado establecidos antes de la primera dosis del tratamiento del estudio

    • Inhibidores (competitivos): ketoconazol, itraconazol, indinavir, saquinovir, nelfinavir, atazanavir, amprenavir, fosamprenavir, troleandomicina, telitromicina, fluconazol, nefazodona, cimetidina, aprepitant, miconazol, fluvoxamina, glicoproteína P, jugo de toronja o naranjas de Sevilla (1 semana período mínimo de lavado), amiodarona (período mínimo de lavado de 27 semanas)
    • Inhibidores (dependientes del tiempo): eritromicina, claritromicina, verapamilo, ritonavir, diltiazem (período de lavado mínimo de 2 semanas)
    • Inductores: fenitoína, rifampicina, hierba de San Juan, carbamazepina, dexametasona, primidona, griseofulvina, carbamazepina, barbitúricos, troglitazona, pioglitazona, oxcarbazepina, nevirapina, efavirenz, rifabutina (período de lavado mínimo de 3 semanas) y fenobarbital (período de lavado mínimo de 5 semanas). -período de salida)

13. Exposición a inhibidores o inductores potentes o moderados de CYP2C8 dentro de los períodos de lavado establecidos antes de la primera dosis del tratamiento del estudio

    • Inhibidores: gemfibrozilo, trimetoprima, glitazonas, montelukast, quercetina (período de lavado mínimo de 1 semana)
    • Inductores: Rifampicina (período de lavado mínimo de 3 semanas)
14. Exposición a sustratos sensibles o de rango terapéutico estrecho de las enzimas metabolizadoras de fármacos CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 o los transportadores de fármacos Pgp (MDR1) y BCRP dentro del período de lavado adecuado antes de la primera dosis del tratamiento del estudio
15. Segunda neoplasia maligna activa (excepto cáncer de piel no melanomatoso): la neoplasia maligna secundaria activa se define como una necesidad actual de tratamiento contra el cáncer o una alta posibilidad (>30 %) de recurrencia durante el estudio.
16. Cualquier evidencia de enfermedad sistémica grave o no controlada, infección activa, diátesis hemorrágica activa o trasplante renal, incluido cualquier paciente que se sepa que tiene hepatitis B, hepatitis C o virus de inmunodeficiencia humana (VIH)
17. Cualquier otra enfermedad, disfunción metabólica, hallazgo de examen físico o hallazgo de laboratorio clínico que, en opinión del investigador, dé sospecha razonable de una enfermedad o condición que contraindique el uso de un fármaco en investigación, puede afectar la interpretación de los resultados, hacer que el paciente en alto riesgo de complicaciones del tratamiento o interfiere con la obtención del consentimiento informado.
18. Condiciones psicológicas, familiares, sociológicas o geográficas que no permitan el cumplimiento del protocolo de estudio.
19. Tratamiento simultáneo con otros fármacos experimentales o participación en otro ensayo clínico con cualquier fármaco en investigación ≤30 días antes del ingreso al estudio, según la vida media del fármaco en investigación y/o la guía emitida por el fabricante de TORCMEK IMP. Póngase en contacto con el equipo de coordinación de TORCMEK para obtener más información.

Criterios de exclusión exclusivos de las cohortes de expansión de dosis (parte de la fase IIa):

1. Tratamiento previo con inhibidores de PI3K, inhibidores de AKT, inhibidores de mTOR o inhibidores de MEK, Ras o Raf.
2. Radioterapia previa a la(s) lesión(es) indicadora(s); Se aceptan lesiones de nueva aparición en áreas previamente irradiadas.