Une étude sur l'AZD2014 en association avec le sélumétinib chez des patients atteints de cancers avancés (TORCMEK)

Critère d'intégration:

1. Consentement éclairé écrit avant l'admission à cette étude
2. Âge ≥18 ans
3. Statut de performance ECOG 0 ou 1
4. Espérance de vie ≥12 semaines
5. Les patients doivent avoir au moins une lésion, non irradiée auparavant, qui peut être mesurée avec précision au départ comme ≥ 10 mm dans le diamètre le plus long (à l'exception des ganglions lymphatiques qui doivent avoir un axe court ≥ 15 mm) avec tomodensitométrie (CT) ou imagerie par résonance magnétique (IRM) qui convient pour des mesures répétées précises
6. Preuve radiologique ou clinique de la progression de la maladie
7. Un échantillon de tumeur fixé au formol et inclus en paraffine du cancer primaire ou récurrent doit être disponible pour les tests centraux

8. Fonction hématologique et des organes cibles adéquate, définie par les résultats de laboratoire suivants obtenus dans les 7 jours précédant le premier traitement à l'étude :

   • ANC ≥ 1,5 x 109/l (sans prise en charge du facteur de stimulation des colonies de granulocytes dans les 2 semaines précédant le premier traitement à l'étude)
   • Numération plaquettaire ≥ 100 x 109/l (sans transfusion dans les 2 semaines précédant le premier traitement à l'étude)
   • Hémoglobine ≥ 9 g/dl (transfusion autorisée pour établir les taux d'hémoglobine cibles avant le premier traitement à l'étude)
   • Créatinine sérique ≤ 1,5 fois la limite supérieure de la normale (LSN) ou clairance de la créatinine calculée ≥ 50 ml/min
   • Taux de bilirubine ≤ 1,5 x LSN (les patients atteints de la maladie de Gilbert connue qui ont des taux de bilirubine ≤ 3 x LSN peuvent être inscrits)
   • AST ou ALT <2,5 x LSN ou <5 x LSN en présence de métastases hépatiques
   • Phosphatase alcaline (ALP) <2,5 x LSN ou <5 x LSN en présence de métastases hépatiques et/ou osseuses
   • INR et aPTT ≤ 1,5 x LSN ; cela ne s'applique qu'aux patients qui ne reçoivent pas d'anticoagulation thérapeutique ; les patients recevant une anticoagulation thérapeutique doivent recevoir une dose stable.
   • Les patientes en âge de procréer sont éligibles, à condition qu'elles aient un test de grossesse sérique ou urinaire négatif dans les 2 semaines précédant la première dose du traitement à l'étude, de préférence aussi près que possible de la première dose. Toutes les patientes en âge de procréer doivent accepter d'utiliser une contraception adéquate à partir de deux semaines avant la première dose du produit expérimental et pendant trois mois après l'arrêt du traitement. Les méthodes de contraception adéquates comprennent : un dispositif intra-utérin [DIU], des pilules contraceptives, sauf contre-indication clinique, ou un dispositif de barrière.

Critères d'inclusion propres à la partie escalade de dose (partie phase Ib) :

1. Tumeur solide histologiquement ou cytologiquement avancée limitée à :

   • Types de tumeurs avec activation fréquente des voies MAPK et/ou PI3K (carcinome du pancréas, de la thyroïde, de l'endomètre, du rein, du sein ou de l'ovaire, cancer colorectal, NSCLC ou mélanome) OU
   • Tumeurs avec altération connue dans ≥ 1 gène impliqué dans la voie de signalisation PI3K/AKT/mTOR ou Ras/MEK, telles que : KRAS, NRAS, BRAF, PIK3CA, PTEN, AKT, LKB1, EGFR, FGFR, HER2, MET, RET, KIT , NF1
2. Maladie métastatique ou localement avancée, réfractaire au traitement conventionnel ou pour laquelle il n'existe aucun traitement conventionnel ; la maladie localement récurrente ne doit pas se prêter à une résection à visée curative (les patients qui sont considérés comme aptes aux techniques chirurgicales ou ablatives suite à une éventuelle rétrogradation avec le traitement à l'étude ne sont pas éligibles).

Critères d'inclusion propres aux cohortes d'extension de dose du cancer du poumon (phase IIa) :

1. NSCLC histologiquement confirmé
2. Maladie de stade III inadaptée à la radio-chimiothérapie ou maladie de stade IV ou NSCLC récurrent ; la maladie récidivante ne doit pas faire l'objet d'une résection ou d'une radiothérapie radicale à visée curative.
3. Chimiothérapie antérieure et/ou, si indiqué/accessible, traitement dirigé par l'EGFR ou l'ALK pour une maladie avancée

Critères d'inclusion uniques à la cohorte d'expansion de la dose de TNBC (Phase IIa) :

1. Le TNCB confirmé histologiquement est défini comme des cellules tumorales :

   • Négatif pour ER avec <1 % de cellules tumorales positives pour ER sur IHC ou score IHC (Allred) ≤ 2
   • Négatif pour PR avec <1 % de cellules tumorales positives pour PR sur IHC ou score IHC (Allred) ≤ 2 ou PR inconnu, et
   • Négatif pour HER2 avec une intensité de 0, 1+ ou 2+ à l'IHC et aucun signe d'amplification à l'ISH.
2. Maladie métastatique ou localement récurrente ; la maladie localement récurrente ne doit pas se prêter à une résection à visée curative (les patients qui sont considérés comme aptes aux techniques chirurgicales ou ablatives suite à une éventuelle rétrogradation avec le traitement à l'étude ne sont pas éligibles).
3. Chimiothérapie antérieure pour une maladie avancée

Critère d'exclusion:

1. Atteinte symptomatique du SNC ou atteinte du SNC nécessitant une corticothérapie ; les patients avec des métastases cérébrales traitées qui sont asymptomatiques et qui sont cliniquement stables depuis 1 mois seront éligibles pour la participation au protocole
2. Chimiothérapie antérieure, thérapie biologique, radiothérapie, immunothérapie, autres agents anticancéreux et tout agent expérimental dans les 14 jours suivant le début du traitement à l'étude (à l'exclusion de la radiothérapie palliative sur les sites focaux)
3. Toute toxicité non résolue> CTCAE Grade 1 d'un traitement anticancéreux antérieur, à l'exception de l'alopécie
4. Nausées et vomissements réfractaires actuels, maladie gastro-intestinale chronique ou incapacité à avaler le produit formulé ou précédente résection intestinale importante qui empêcherait une absorption adéquate du médicament à l'étude

5. Maladie cardiovasculaire importante, telle que ;

   • Antécédents d'infarctus du myocarde, de syndromes coronariens aigus (y compris l'angor instable) ou d'angioplastie coronarienne/stenting/pontage au cours des 6 derniers mois.
   • Angor non contrôlé (grade II-IV de la Société canadienne de cardiologie malgré un traitement médical)
   • Antécédents d'insuffisance cardiaque congestive (ICC) symptomatique Classes II-IV de la New York Heart Association (NYHA) ou fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) < 55 % mesurée par échocardiographie
   • Arythmie cardiaque sévère nécessitant une médication ou anomalies sévères de la conduction (sauf si compensée par un stimulateur ventriculaire) ; fibrillation auriculaire avec fréquence ventriculaire > 100 bpm à l'ECG au repos
   • Hypertension mal contrôlée (pression artérielle diastolique au repos > 115 mmHg)
   • Maladie valvulaire cliniquement significative, cardiomégalie, hypertrophie ventriculaire ou cardiomyopathie antérieure ou actuelle
6. Allongement QTc défini comme un intervalle QTc> 470 msecs
7. Médicaments concomitants connus pour allonger l'intervalle QT
8. Patients recevant simultanément des agents immunosuppresseurs ou des corticostéroïdes systémiques chroniques (≥ 10 mg de prednisolone ou une dose équivalente d'autres corticostéroïdes anti-inflammatoires) pendant ≥ 28 jours au moment de l'entrée dans l'étude, sauf dans les cas décrits ci-dessous : Applications topiques (par ex. éruption cutanée), sprays inhalés (par ex. obstructives des voies respiratoires), des gouttes ophtalmiques ou des injections locales (par ex. intra-articulaire) sont autorisés. Les patients sous faible dose stable (<10 mg de prednisolone ou une dose équivalente d'autres corticostéroïdes anti-inflammatoires) de corticostéroïdes pendant au moins deux semaines avant l'inscription sont autorisés
9. Preuve de maladie pulmonaire fibrotique interstitielle (maladie pulmonaire bilatérale, diffuse, parenchymateuse)

10. Anomalies cliniquement significatives du métabolisme du glucose telles que définies par l'un des éléments suivants

    • Diagnostic du diabète sucré de type I ou II (quelle que soit la prise en charge).
    • Hémoglobine glycosylée (HbA1C) ≥ 8,0 % au dépistage (64 mmol/mol) (équation de conversion pour HbA1C [IFCC-HbA1C (mmol/mol) = [DCCT-HbA1C (%) - 2,15] x 10,929)
    • Glycémie plasmatique à jeun ≥ 7,0 mmol/L (126 mg/dL) lors du dépistage. Le jeûne est défini comme l'absence d'apport calorique pendant au moins 8 heures.

11. Conditions ophtalmologiques comme suit :

    • Pression intra-oculaire > 21 mmHg, ou glaucome non contrôlé (indépendamment de la pression intra-oculaire)
    • Antécédents actuels ou passés de rétinopathie séreuse centrale ou d'occlusion veineuse rétinienne

12. Exposition à des inhibiteurs ou inducteurs puissants ou modérés du CYP3A4/5 s'ils sont pris dans les périodes de sevrage indiquées avant la première dose du traitement à l'étude

    • Inhibiteurs (compétitifs) : kétoconazole, itraconazole, indinavir, saquinovir, nelfinavir, atazanavir, amprénavir, fosamprénavir, troléandomycine, télithromycine, fluconazole, néfazodone, cimétidine, aprépitant, miconazole, fluvoxamine, glycoprotéine P, jus de pamplemousse ou oranges de Séville (1 semaine période de sevrage minimale), amiodarone (période de sevrage minimale de 27 semaines)
    • Inhibiteurs (dépendant du temps) : érythromycine, clarithromycine, vérapamil, ritonavir, diltiazem (période de sevrage minimum de 2 semaines)
    • Inducteurs : phénytoïne, rifampicine, millepertuis, carbamazépine, dexaméthasone, primidone, griséofulvine, carbamazépine, barbituriques, troglitazone, pioglitazone, oxcarbazépine, névirapine, éfavirenz, rifabutine (période d'élimination minimale de 3 semaines) et phénobarbital (période de lavage minimale de 5 semaines). -période de sortie)

13. Exposition à des inhibiteurs ou inducteurs puissants ou modérés du CYP2C8 pendant les périodes de sevrage indiquées avant la première dose du traitement à l'étude

    • Inhibiteurs : Gemfibrozil, triméthoprime, glitazones, montélukast, quercétine (période de sevrage minimum d'une semaine)
    • Inducteurs : Rifampicine (période de sevrage minimum de 3 semaines)
14. Exposition à des substrats sensibles ou à plage thérapeutique étroite des enzymes métabolisant les médicaments CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 ou des transporteurs de médicaments Pgp (MDR1) et BCRP pendant la période de sevrage appropriée avant la première dose du traitement à l'étude
15. Deuxième tumeur maligne active (à l'exception du cancer de la peau non mélanomateux) : la tumeur maligne secondaire active est définie comme un besoin actuel de traitement contre le cancer ou une forte possibilité (> 30 %) de récidive au cours de l'étude.
16. Tout signe de maladie systémique grave ou incontrôlée, d'infection active, de diathèse hémorragique active ou de transplantation rénale, y compris tout patient connu pour avoir l'hépatite B, l'hépatite C ou le virus de l'immunodéficience humaine (VIH)
17. Toute autre maladie, dysfonctionnement métabolique, résultat d'examen physique ou résultat de laboratoire clinique qui, de l'avis de l'investigateur, donne une suspicion raisonnable d'une maladie ou d'un état qui contre-indique l'utilisation d'un médicament expérimental, peut affecter l'interprétation des résultats, rendre le patient à haut risque de complications du traitement ou interfère avec l'obtention d'un consentement éclairé.
18. Conditions psychologiques, familiales, sociologiques ou géographiques ne permettant pas le respect du protocole de l'étude.
19. Traitement concomitant avec d'autres médicaments expérimentaux ou participation à un autre essai clinique avec tout médicament expérimental ≤ 30 jours avant l'entrée dans l'étude en fonction de la demi-vie du médicament expérimental et/ou des directives émises par le fabricant du TORCMEK IMP. Veuillez contacter l'équipe de coordination TORCMEK pour plus d'informations.

Critères d'exclusion propres aux cohortes d'expansion de dose (partie phase IIa) :

1. Traitement antérieur avec des inhibiteurs de PI3K, des inhibiteurs d'AKT, des inhibiteurs de mTOR ou des inhibiteurs de MEK, Ras ou Raf.
2. Radiothérapie préalable de la ou des lésions indicatrices ; Les lésions nouvellement apparues dans les zones précédemment irradiées sont acceptées.