Tutkimus AZD2014:stä yhdessä selumetinibin kanssa potilailla, joilla on edennyt syöpä (TORCMEK)

Sisällyttämiskriteerit:

1. Kirjallinen tietoinen suostumus ennen tähän tutkimukseen pääsyä
2. Ikä ≥18 vuotta
3. ECOG-suorituskykytila ​​0 tai 1
4. Elinajanodote ≥12 viikkoa
5. Potilaalla on oltava vähintään yksi leesio, jota ei ole aiemmin säteilytetty ja joka voidaan mitata tarkasti lähtötilanteessa ≥10 mm pisimmällä halkaisijalla (lukuun ottamatta imusolmukkeita, joiden lyhyt akseli on ≥15 mm) tietokonetomografialla (CT) tai magneettikuvauksella (MRI), joka soveltuu tarkkoihin toistuviin mittauksiin
6. Radiologiset tai kliiniset todisteet taudin etenemisestä
7. Formaliinilla kiinnitetty, parafiiniin upotettu kasvainnäyte primaarisesta tai uusiutuvasta syövästä on oltava saatavilla keskustestausta varten

8. Riittävä hematologinen ja pääteelinten toiminta, joka määritellään seuraavilla laboratoriotuloksilla, jotka on saatu 7 päivää ennen ensimmäistä tutkimushoitoa:

   • ANC ≥ 1,5 x 109/l (ilman granulosyyttipesäkkeitä stimuloivaa tekijää 2 viikon aikana ennen ensimmäistä tutkimushoitoa)
   • Trombosyyttien määrä ≥ 100 x 109/l (ilman verensiirtoa 2 viikon sisällä ennen ensimmäistä tutkimushoitoa)
   • Hemoglobiini ≥ 9 g/dl (siirto sallittu hemoglobiinin tavoitetasojen määrittämiseksi ennen ensimmäistä tutkimushoitoa)
   • Seerumin kreatiniini ≤ 1,5 kertaa normaalin yläraja (ULN) tai laskettu kreatiniinipuhdistuma ≥ 50 ml/min
   • Bilirubiinitaso ≤ 1,5 x ULN (potilaat, joilla on tunnettu Gilbertin tauti ja joiden bilirubiinitaso on ≤ 3 x ULN, voidaan ottaa mukaan)
   • AST tai ALT < 2,5 x ULN tai < 5 x ULN maksametastaasien läsnä ollessa
   • Alkalinen fosfataasi (ALP) <2,5 x ULN tai <5 x ULN maksa- ja/tai luumetastaasien läsnä ollessa
   • INR ja aPTT < 1,5 x ULN; tämä koskee vain potilaita, jotka eivät saa terapeuttista antikoagulaatiota; terapeuttista antikoagulaatiohoitoa saavien potilaiden tulee saada vakaa annos.
   • Hedelmällisessä iässä olevat naispotilaat ovat kelvollisia, jos heillä on negatiivinen seerumin tai virtsan raskaustesti 2 viikon sisällä ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta, mieluiten mahdollisimman lähellä ensimmäistä annosta. Kaikkien lisääntymiskykyisten potilaiden on suostuttava käyttämään asianmukaista ehkäisyä alkaen kaksi viikkoa ennen tutkimusvalmisteen ensimmäistä annosta ja kolmen kuukauden ajan hoidon lopettamisen jälkeen. Sopivia ehkäisymenetelmiä ovat: kohdunsisäinen laite [IUD], ehkäisypillerit, ellei se ole kliinisesti vasta-aiheista, tai estelaite.

Ainutlaatuiset sisällyttämiskriteerit annoksen suurennusosalle (vaiheen Ib osa):

1. Histologisesti tai sytologisesti edennyt kiinteä kasvain rajoittuu:

   • Kasvaintyypit, joissa MAPK- ja/tai PI3K-reitit aktivoituvat usein (haima-, kilpirauhas-, kohdun limakalvo-, munuais-, rinta- tai munasarjasyöpä, paksusuolensyöpä, NSCLC tai melanooma) TAI
   • Kasvaimet, joiden tiedetään muuttuneen ≥1 geenissä, joka liittyy PI3K/AKT/mTOR- tai Ras/MEK-reitin signalointiin, kuten: KRAS, NRAS, BRAF, PIK3CA, PTEN, AKT, LKB1, EGFR, FGFR, HER2, MET, RET, KIT , NF1
2. Metastaattinen tai paikallisesti edennyt sairaus, joka ei kestä tavanomaista hoitoa tai jolle ei ole olemassa tavanomaista hoitoa; Paikallisesti uusiutuva sairaus ei saa olla mahdollista resektioon parantavalla tarkoituksella (potilaat, joiden katsotaan soveltuvan kirurgisiin tai ablatiivisiin tekniikoihin mahdollisen tutkimushoidon alentamisen jälkeen, eivät ole kelvollisia).

Ainutlaatuiset mukaanottokriteerit keuhkosyövän annoslaajennuskohorteille (vaiheen IIa osa):

1. Histologisesti vahvistettu NSCLC
2. Vaiheen III sairaus, joka ei sovellu sädekemoterapiaan tai vaiheen IV sairaus tai uusiutuva NSCLC; uusiutuva sairaus ei saa olla resektio tai radikaali sädehoito parantavassa tarkoituksessa.
3. Aiempi kemoterapia ja/tai, jos aiheellista/saatava, EGFR-ohjattu tai ALK-ohjattu hoito edenneen taudin vuoksi

TNBC-annoksen laajennuskohortin ainutlaatuiset sisällyttämiskriteerit (vaihe IIa):

1. Histologisesti vahvistettu TNCB määritellään kasvainsoluiksi, jotka ovat:

   • Negatiivinen ER:lle, kun <1 % kasvainsoluista positiivisia ER:lle IHC- tai IHC-pistemäärällä (Allred) ≤2
   • Negatiivinen PR:lle, kun <1 % kasvainsoluista on PR-positiivinen IHC- tai IHC-pistemäärällä (Allred) ≤2 tai PR tuntematon, ja
   • Negatiivinen HER2:lle 0, 1+ tai 2+ intensiteetillä IHC:ssä, eikä merkkejä vahvistumisesta ISH:ssa.
2. Metastaattinen tai paikallisesti uusiutuva sairaus; Paikallisesti uusiutuva sairaus ei saa olla mahdollista resektioon parantavalla tarkoituksella (potilaat, joiden katsotaan soveltuvan kirurgisiin tai ablatiivisiin tekniikoihin mahdollisen tutkimushoidon alentamisen jälkeen, eivät ole kelvollisia).
3. Aiempi kemoterapia edenneen taudin vuoksi

Poissulkemiskriteerit:

1. Oireellinen keskushermostosairaus tai steroidihoitoa vaativa keskushermostohäiriö; potilaat, joilla on hoidettuja aivometastaaseja, jotka ovat oireettomia ja jotka ovat olleet kliinisesti stabiileja 1 kuukauden ajan, voivat osallistua protokollaan
2. Aikaisempi kemoterapia, biologinen hoito, sädehoito, immunoterapia, muut syöpälääkkeet ja kaikki tutkittavat aineet 14 päivän sisällä tutkimushoidon aloittamisesta (ei sisällä palliatiivista sädehoitoa polttopisteissä)
3. Mikä tahansa ratkaisematon toksisuus > CTCAE Grade 1 aiemmasta syöpähoidosta, paitsi hiustenlähtö
4. Nykyinen tulenkestävä pahoinvointi ja oksentelu, krooninen maha-suolikanavan sairaus tai kyvyttömyys niellä formuloitua tuotetta tai aikaisempi merkittävä suolen resektio, joka estäisi tutkimuslääkkeen riittävän imeytymisen

5. Merkittävät sydän- ja verisuonisairaudet, kuten;

   • Sydäninfarkti, akuutit sepelvaltimon oireyhtymät (mukaan lukien epästabiili angina pectoris) tai sepelvaltimon angioplastia/stentointi/ohitusleikkaus viimeisten 6 kuukauden aikana.
   • Hallitsematon angina (Canadian Cardiovascular Society aste II-IV lääkehoidosta huolimatta)
   • Oireellinen sydämen vajaatoiminta (CHF) New York Heart Associationin (NYHA) luokat II-IV tai vasemman kammion ejektiofraktio (LVEF) <55 % kaikukardiografialla mitattuna
   • Lääkitystä vaativa vaikea sydämen rytmihäiriö tai vaikeita johtumishäiriöitä (ellei kammiotahdistin kompensoi sitä); eteisvärinä, jonka kammiotaajuus on > 100 bpm EKG:ssä levossa
   • Huonosti hallittu verenpainetauti (lepotilan diastolinen verenpaine > 115 mmHg)
   • Kliinisesti merkittävä läppäsairaus, kardiomegalia, kammiohypertrofia tai aiempi tai nykyinen kardiomyopatia
6. QTc-ajan piteneminen määritellään QTc-väliksi >470 ms
7. Samanaikaiset lääkkeet, joiden tiedetään pidentävän QT-aikaa
8. Potilaat, jotka saavat samanaikaisesti immunosuppressiivisia aineita tai kroonisia systeemisiä kortikosteroideja (≥ 10 mg prednisolonia tai vastaava annos muita anti-inflammatorisia kortikosteroideja), käyttävät ≥ 28 päivän ajan tutkimukseen osallistumishetkellä paitsi alla kuvatuissa tapauksissa: Paikalliset sovellukset (esim. ihottuma), inhaloitavat suihkeet (esim. obstruktiiviset hengitysteiden sairaudet), silmätipat tai paikalliset injektiot (esim. nivelensisäinen) ovat sallittuja. Potilaat, jotka ovat saaneet vakaasti pientä kortikosteroidiannosta (<10 mg prednisolonia tai vastaava annos muita anti-inflammatorisia kortikosteroideja) vähintään kahden viikon ajan ennen rekisteröintiä, ovat sallittuja.
9. Todisteet interstitiaalisesta fibroottisesta keuhkosairaudesta (kaksipuolinen, diffuusi, parenkymaalinen keuhkosairaus)

10. Kliinisesti merkittävät glukoosiaineenvaihdunnan poikkeavuudet, jotka määritellään jollakin seuraavista

    • Diabetes tyypin I tai II diagnoosi (hoidosta riippumatta).
    • Glykosyloitu hemoglobiini (HbA1C) ≥ 8,0 % seulonnassa (64 mmol/mol) (HbA1C:n muunnosyhtälö [IFCC-HbA1C (mmol/mol) = [DCCT-HbA1C (%) - 2,15] x 10,929)
    • Plasman paastoglukoosi ≥ 7,0 mmol/L (126 mg/dl) seulonnassa. Paasto määritellään siten, että kalorien saanti ei ole vähintään 8 tuntia.

11. Seuraavat oftalmologiset tilat:

    • Silmänsisäinen paine > 21 mmHg tai hallitsematon glaukooma (silmänsisäisestä paineesta riippumatta)
    • Nykyinen tai aiempi keskushermostoinen retinopatia tai verkkokalvon laskimotukos

12. Altistuminen voimakkaille tai kohtalaisille CYP3A4/5:n estäjille tai indusoijille, jos ne otetaan ilmoitettujen poistumisjaksojen aikana ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta

    • Inhibiittorit (kilpailevat): ketokonatsoli, itrakonatsoli, indinaviiri, sakvinoviiri, nelfinaviiri, atatsanaviiri, amprenaviiri, fosamprenaviiri, troleandomysiini, telitromysiini, flukonatsoli, nefatsodoni, simetidiini, aprepitantti, granatsoli, mehu- tai mikonatsoli-sevitiini, P-vo-glyksellefriini, vaihteluvälit (1 viikko vähimmäispesuaika), amiodaroni (27 viikon vähimmäispesuaika)
    • Inhibiittorit (ajasta riippuen): erytromysiini, klaritromysiini, verapamiili, ritonaviiri, diltiatseemi (vähintään 2 viikkoa poistumisaika)
    • Induktorit: fenytoiini, rifampisiini, mäkikuisma, karbamatsepiini, deksametasoni, primidoni, griseofulviini, karbamatsepiini, barbituraatit, troglitatsoni, pioglitatsoni, okskarbatsepiini, nevirapiini, efavirentsi, rifabutiini (vähintään 5 viikkoa) ja washeno-outh-bitti -poistoaika)

13. Altistuminen voimakkaille tai kohtalaisille CYP2C8:n estäjille tai indusoijille ilmoitettujen poistumisjaksojen aikana ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta

    • Inhibiittorit: Gemfibrotsiili, trimetopriimi, glitatsonit, montelukasti, kversetiini (vähintään 1 viikon pesuaika)
    • Induktorit: Rifampisiini (vähintään 3 viikon huuhtoutumisaika)
14. Altistuminen herkille tai kapea-alaisille lääkettä metaboloivien entsyymien CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 tai lääkekuljettajien Pgp (MDR1) ja BCRP substraateille sopivan poistumisjakson aikana ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta
15. Aktiivinen toinen maligniteetti (paitsi ei-melanomatoottinen ihosyöpä): Aktiivinen sekundaarinen pahanlaatuisuus määritellään tämänhetkiseksi syöpähoidon tarpeeksi tai suureksi uusiutumismahdollisuudeksi (>30 %) tutkimuksen aikana.
16. Kaikki todisteet vakavasta tai hallitsemattomasta systeemisestä sairaudesta, aktiivisesta infektiosta, aktiivisesta verenvuotodiateesista tai munuaisensiirrosta, mukaan lukien potilaat, joilla tiedetään olevan hepatiitti B, hepatiitti C tai ihmisen immuunikatovirus (HIV)
17. Mikä tahansa muu sairaus, aineenvaihduntahäiriö, fyysisen tutkimuksen löydös tai kliinisen laboratorion löydös, joka tutkijan mielestä antaa aihetta epäillä sairautta tai tilaa, joka on vasta-aiheinen tutkimuslääkkeen käytölle, voi vaikuttaa tulosten tulkintaan, saada potilas hoidon komplikaatioiden riski tai häiritsee tietoisen suostumuksen saamista.
18. Psykologiset, perheeseen liittyvät, sosiologiset tai maantieteelliset olosuhteet, jotka eivät salli tutkimusprotokollan noudattamista.
19. Samanaikainen hoito muilla kokeellisilla lääkkeillä tai osallistuminen toiseen kliiniseen tutkimukseen millä tahansa tutkimuslääkkeellä ≤30 päivää ennen tutkimukseen tuloa riippuen tutkimuslääkkeen puoliintumisajasta ja/tai TORCMEK IMP:n valmistajan antamista ohjeista. Ota yhteyttä TORCMEKin koordinointitiimiin saadaksesi lisätietoja.

Ainutlaatuiset annoslaajennuskohorttien poissulkemiskriteerit (vaiheen IIa osa):

1. Aiempi hoito PI3K-estäjillä, AKT-estäjillä, mTOR-estäjillä tai MEK-, Ras- tai Raf-estäjillä.
2. Indikaattorivaurion (leesion) aikaisempi sädehoito; Uudet vauriot aiemmin säteilytetyillä alueilla hyväksytään.