Badanie AZD2014 w skojarzeniu z selumetynibem u pacjentów z zaawansowanymi nowotworami (TORCMEK)

Kryteria przyjęcia:

1. Pisemna świadoma zgoda przed przyjęciem do tego badania
2. Wiek ≥18 lat
3. Stan wydajności ECOG 0 lub 1
4. Oczekiwana długość życia ≥12 tygodni
5. Pacjenci muszą mieć co najmniej jedną zmianę, wcześniej nienaświetlaną, którą można dokładnie zmierzyć na początku badania jako ≥10 mm w najdłuższej średnicy (z wyjątkiem węzłów chłonnych, które muszą mieć krótką oś ≥15 mm) za pomocą tomografii komputerowej (CT) lub rezonansu magnetycznego (MRI), który jest odpowiedni do dokładnych powtarzanych pomiarów
6. Radiologiczne lub kliniczne dowody postępu choroby
7. Utrwalona w formalinie i zatopiona w parafinie próbka guza z pierwotnego lub nawrotowego raka musi być dostępna do badań centralnych

8. Odpowiednia czynność hematologiczna i końcowa narządów, określona na podstawie następujących wyników badań laboratoryjnych uzyskanych w ciągu 7 dni przed pierwszym badanym leczeniem:

   • ANC ≥ 1,5 x 109/l (bez wspomagania czynnikiem wzrostu kolonii granulocytów w ciągu 2 tygodni przed pierwszym badanym leczeniem)
   • Liczba płytek krwi ≥ 100 x 109/l (bez transfuzji w ciągu 2 tygodni przed pierwszym badanym leczeniem)
   • Hemoglobina ≥ 9 g/dl (przetoczenie dozwolone w celu ustalenia docelowych poziomów hemoglobiny przed pierwszym badanym leczeniem)
   • Stężenie kreatyniny w surowicy ≤1,5-krotność górnej granicy normy (GGN) lub obliczony klirens kreatyniny ≥ 50 ml/min
   • Poziom bilirubiny ≤1,5 ​​x GGN (pacjenci z rozpoznaną chorobą Gilberta, u których poziom bilirubiny wynosi ≤3 x GGN, mogą zostać włączeni)
   • AspAT lub AlAT <2,5 x GGN lub <5 x GGN w obecności przerzutów do wątroby
   • Fosfataza alkaliczna (ALP) <2,5 x GGN lub <5 x GGN w obecności przerzutów do wątroby i (lub) kości
   • INR i aPTT ≤1,5 ​​x GGN; dotyczy to tylko pacjentów, którzy nie otrzymują terapeutycznej antykoagulacji; pacjenci otrzymujący terapeutyczne leki przeciwzakrzepowe powinni przyjmować stabilną dawkę.
   • Pacjentki w wieku rozrodczym kwalifikują się, pod warunkiem że uzyskają ujemny wynik testu ciążowego z surowicy lub moczu w ciągu 2 tygodni przed pierwszą dawką badanego leku, najlepiej jak najbliżej pierwszej dawki. Wszyscy pacjenci w wieku rozrodczym muszą wyrazić zgodę na stosowanie odpowiedniej antykoncepcji, począwszy od dwóch tygodni przed podaniem pierwszej dawki badanego produktu i przez trzy miesiące po zakończeniu leczenia. Do odpowiednich metod antykoncepcji należą: wkładka wewnątrzmaciczna [IUD], pigułki antykoncepcyjne, o ile nie ma przeciwwskazań klinicznych, lub wkładka barierowa.

Kryteria włączenia charakterystyczne dla części dotyczącej zwiększania dawki (część fazy Ib):

1. Zaawansowany histologicznie lub cytologicznie guz lity ograniczony do:

   • Rodzaje guzów z częstą aktywacją szlaków MAPK i/lub PI3K (rak trzustki, tarczycy, endometrium, nerki, piersi lub jajnika, rak jelita grubego, NSCLC lub czerniak) LUB
   • Nowotwory ze znaną zmianą w genie ≥1 zaangażowanym w szlak sygnałowy PI3K/AKT/mTOR lub Ras/MEK, takie jak: KRAS, NRAS, BRAF, PIK3CA, PTEN, AKT, LKB1, EGFR, FGFR, HER2, MET, RET, KIT , NF1
2. Choroba z przerzutami lub miejscowo zaawansowana, która jest oporna na konwencjonalne leczenie lub dla której nie istnieje konwencjonalna terapia; miejscowa wznowa choroby nie może nadawać się do resekcji z zamiarem wyleczenia (pacjenci, których uznano za odpowiednich do zastosowania technik chirurgicznych lub ablacyjnych po potencjalnym obniżeniu stopnia zaawansowania za pomocą badanego leku, nie kwalifikują się).

Kryteria włączenia charakterystyczne dla kohort pacjentów z rakiem płuc z rozszerzeniem dawki (część fazy IIa):

1. NSCLC potwierdzony histologicznie
2. Choroba w stadium III, która nie nadaje się do radiochemioterapii lub choroba w stadium IV lub nawracający NSCLC; nawracająca choroba nie może być podatna na resekcję lub radykalną radioterapię mającą na celu wyleczenie.
3. Wcześniejsza chemioterapia i/lub, jeśli jest to wskazane/dostępne, terapia ukierunkowana na EGFR lub ALK w zaawansowanej chorobie

Kryteria włączenia unikalne dla kohorty zwiększania dawki TNBC (faza IIa):

1. Histologicznie potwierdzone TNCB definiowane jako komórki nowotworowe będące:

   • Ujemny dla ER z <1% komórek nowotworowych dodatnich dla ER w wyniku IHC lub IHC (Allred) ≤2
   • Ujemny dla PR z <1% komórek nowotworowych dodatnich dla PR w wyniku IHC lub IHC (Allred) ≤2 lub PR nieznany, oraz
   • Ujemny dla HER2 z intensywnością 0, 1+ lub 2+ w IHC i bez dowodów amplifikacji w ISH.
2. Choroba przerzutowa lub miejscowo nawracająca; miejscowa wznowa choroby nie może nadawać się do resekcji z zamiarem wyleczenia (pacjenci, których uznano za odpowiednich do zastosowania technik chirurgicznych lub ablacyjnych po potencjalnym obniżeniu stopnia zaawansowania za pomocą badanego leku, nie kwalifikują się).
3. Wcześniejsza chemioterapia w zaawansowanej chorobie

Kryteria wyłączenia:

1. Objawowe zajęcie OUN lub zajęcie OUN wymagające leczenia sterydami; pacjenci z leczonymi przerzutami do mózgu, którzy są bezobjawowi i byli stabilni klinicznie przez 1 miesiąc, będą kwalifikować się do udziału w protokole
2. Wcześniejsza chemioterapia, terapia biologiczna, radioterapia, immunoterapia, inne środki przeciwnowotworowe i wszelkie badane środki w ciągu 14 dni od rozpoczęcia leczenia w ramach badania (z wyłączeniem radioterapii paliatywnej w miejscach ogniskowych)
3. Jakakolwiek nierozwiązana toksyczność > stopień 1 wg CTCAE wynikająca z wcześniejszej terapii przeciwnowotworowej, z wyjątkiem łysienia
4. Nudności i wymioty oporne na leczenie, przewlekła choroba żołądkowo-jelitowa lub niezdolność do połknięcia przygotowanego produktu lub wcześniejsza znaczna resekcja jelita, która uniemożliwiłaby odpowiednie wchłanianie badanego leku

5. Poważna choroba układu krążenia, taka jak;

   • Historia zawału mięśnia sercowego, ostrych zespołów wieńcowych (w tym niestabilnej dławicy piersiowej) lub angioplastyki wieńcowej / stentowania / pomostowania wieńcowego w ciągu ostatnich 6 miesięcy.
   • Niekontrolowana dławica piersiowa (Canadian Cardiovascular Society stopnia II-IV pomimo leczenia farmakologicznego)
   • Objawowa zastoinowa niewydolność serca (CHF) w wywiadzie według New York Heart Association (NYHA) Klasy II-IV lub frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) <55% mierzona za pomocą echokardiografii
   • Ciężkie zaburzenia rytmu serca wymagające leczenia lub poważne zaburzenia przewodzenia (o ile nie są kompensowane przez stymulator komorowy); migotanie przedsionków z częstością komór >100 uderzeń na minutę w spoczynkowym EKG
   • Źle kontrolowane nadciśnienie (spoczynkowe rozkurczowe ciśnienie krwi >115 mmHg)
   • Klinicznie istotna wada zastawek, kardiomegalia, przerost komór lub przebyta lub obecna kardiomiopatia
6. Wydłużenie odstępu QTc zdefiniowane jako odstęp QTc >470 ms
7. Jednoczesne leki, o których wiadomo, że wydłużają odstęp QT
8. Pacjenci otrzymujący jednocześnie leki immunosupresyjne lub przewlekle ogólnoustrojowe kortykosteroidy (≥ 10 mg prednizolonu lub równoważną dawkę innych przeciwzapalnych kortykosteroidów) stosują przez ≥ 28 dni w momencie włączenia do badania, z wyjątkiem przypadków opisanych poniżej: Podanie miejscowe (np. wysypka), aerozole do inhalacji (np. obturacyjne choroby dróg oddechowych), krople do oczu lub miejscowe zastrzyki (np. dostawowe) są dozwolone. Pacjenci przyjmujący stabilną niską dawkę (<10 mg prednizolonu lub równoważnej dawki innych przeciwzapalnych kortykosteroidów) kortykosteroidów przez co najmniej dwa tygodnie przed rejestracją mogą
9. Dowody śródmiąższowej włóknistej choroby płuc (obustronna, rozlana, miąższowa choroba płuc)

10. Klinicznie istotne nieprawidłowości metabolizmu glukozy, określone przez którekolwiek z poniższych

    • Rozpoznanie cukrzycy typu I lub II (niezależnie od postępowania).
    • Hemoglobina glikozylowana (HbA1C) ≥ 8,0% w badaniu przesiewowym (64 mmol/mol) (równanie konwersji dla HbA1C [IFCC-HbA1C (mmol/mol) = [DCCT-HbA1C (%) - 2,15] x 10,929)
    • Stężenie glukozy w osoczu na czczo ≥ 7,0 mmol/l (126 mg/dl) podczas badania przesiewowego. Post definiuje się jako brak spożycia kalorii przez co najmniej 8 godzin.

11. Stany okulistyczne w następujący sposób:

    • Ciśnienie wewnątrzgałkowe >21 mmHg lub niekontrolowana jaskra (niezależnie od ciśnienia wewnątrzgałkowego)
    • Obecna lub przebyta historia centralnej retinopatii surowiczej lub niedrożności żyły siatkówki

12. Ekspozycja na silne lub umiarkowane inhibitory lub induktory CYP3A4/5, jeśli zostały podjęte w określonych okresach wymywania przed pierwszą dawką badanego leku

    • Inhibitory (kompetycyjne): ketokonazol, itrakonazol, indynawir, sakwinowir, nelfinawir, atazanawir, amprenawir, fosamprenawir, troleandomycyna, telitromycyna, flukonazol, nefazodon, cymetydyna, aprepitant, mikonazol, fluwoksamina, glikoproteina P, sok grejpfrutowy lub pomarańcze sewilskie (1 tydzień minimalny okres wymywania), amiodaron (minimalny okres wymywania 27 tygodni)
    • Inhibitory (zależne od czasu): erytromycyna, klarytromycyna, werapamil, rytonawir, diltiazem (minimalny okres wypłukiwania 2 tygodnie)
    • Induktory: fenytoina, ryfampicyna, ziele dziurawca, karbamazepina, deksametazon, prymidon, gryzeofulwina, karbamazepina, barbiturany, troglitazon, pioglitazon, okskarbazepina, newirapina, efawirenz, ryfabutyna (minimalny okres wypłukiwania 3 tygodnie) i fenobarbital (minimalny okres wypłukiwania 5 tygodni) -okres poza domem)

13. Ekspozycja na silne lub umiarkowane inhibitory lub induktory CYP2C8 w podanych okresach wymywania przed pierwszą dawką badanego leku

    • Inhibitory: gemfibrozyl, trimetoprim, glitazony, montelukast, kwercetyna (minimalny okres wypłukiwania 1 tydzień)
    • Induktory: ryfampicyna (minimalny okres wymywania 3 tygodnie)
14. Ekspozycja na wrażliwe lub o wąskim zakresie terapeutycznym substraty enzymów metabolizujących leki CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 lub transporterów leków Pgp (MDR1) i BCRP w odpowiednim okresie wypłukiwania przed pierwszą dawką badanego leku
15. Aktywny drugi nowotwór złośliwy (z wyjątkiem nieczerniakowego raka skóry): aktywny wtórny nowotwór złośliwy definiuje się jako aktualną potrzebę leczenia raka lub duże prawdopodobieństwo (>30%) nawrotu w trakcie badania.
16. Wszelkie objawy ciężkiej lub niekontrolowanej choroby ogólnoustrojowej, czynnej infekcji, czynnej skazy krwotocznej lub przeszczepu nerki, w tym każdego pacjenta, u którego stwierdzono wirusowe zapalenie wątroby typu B, wirusowe zapalenie wątroby typu C lub ludzki wirus niedoboru odporności (HIV)
17. Każda inna choroba, dysfunkcja metaboliczna, wynik badania fizykalnego lub laboratoryjnego, który w opinii badacza daje uzasadnione podejrzenie choroby lub stanu przeciwwskazającego do stosowania badanego leku, może wpłynąć na interpretację wyników, sprawić, że pacjent obarczona dużym ryzykiem powikłań leczenia lub utrudnia uzyskanie świadomej zgody.
18. Warunki psychologiczne, rodzinne, socjologiczne lub geograficzne, które nie pozwalają na przestrzeganie protokołu badania.
19. Jednoczesne leczenie innymi lekami eksperymentalnymi lub udział w innym badaniu klinicznym z jakimkolwiek badanym lekiem ≤30 dni przed włączeniem do badania, w zależności od okresu półtrwania badanego leku i/lub wytycznych wydanych przez producenta IMP TORCMEK. W celu uzyskania dalszych informacji prosimy o kontakt z zespołem koordynującym TORCMEK.

Kryteria wykluczenia charakterystyczne dla kohort zwiększania dawki (część fazy IIa):

1. Wcześniejsze leczenie inhibitorami PI3K, inhibitorami AKT, inhibitorami mTOR lub inhibitorami MEK, Ras lub Raf.
2. Wcześniejsza radioterapia zmian wskaźnikowych; Akceptowane są nowo powstające zmiany w obszarach wcześniej napromienianych.