Studie AZD2014 v kombinaci se selumetinibem u pacientů s pokročilými rakovinami (TORCMEK)

Kritéria pro zařazení:

1. Písemný informovaný souhlas před přijetím do této studie
2. Věk ≥18 let
3. Stav výkonu ECOG 0 nebo 1
4. Očekávaná délka života ≥12 týdnů
5. Pacienti musí mít alespoň jednu lézi, která nebyla předtím ozářena, kterou lze na začátku přesně změřit jako ≥10 mm v nejdelším průměru (kromě lymfatických uzlin, které musí mít krátkou osu ≥15 mm) pomocí počítačové tomografie (CT) nebo magnetické rezonance (MRI), která je vhodná pro přesná opakovaná měření
6. Radiologický nebo klinický důkaz progrese onemocnění
7. Vzorek tumoru z primárního nebo recidivujícího karcinomu fixovaný ve formalínu a zalitý v parafínu musí být k dispozici pro centrální testování

8. Přiměřená hematologická funkce a funkce koncových orgánů, definovaná následujícími laboratorními výsledky získanými během 7 dnů před první léčbou ve studii:

   • ANC ≥ 1,5 x 109/l (bez podpory faktoru stimulujícího kolonie granulocytů během 2 týdnů před první léčbou ve studii)
   • Počet krevních destiček ≥ 100 x 109/l (bez transfuze během 2 týdnů před první léčbou ve studii)
   • Hemoglobin ≥ 9 g/dl (povolená transfuze ke stanovení cílových hladin hemoglobinu před první léčbou ve studii)
   • Sérový kreatinin ≤ 1,5násobek horní hranice normálu (ULN) nebo vypočtená clearance kreatininu ≥ 50 ml/min
   • Hladina bilirubinu ≤ 1,5 x ULN (mohou být zařazeni pacienti se známou Gilbertovou chorobou, kteří mají hladiny bilirubinu ≤ 3 x ULN)
   • AST nebo ALT <2,5 x ULN nebo <5 x ULN v přítomnosti jaterních metastáz
   • Alkalická fosfatáza (ALP) <2,5 x ULN nebo <5 x ULN v přítomnosti jaterních a/nebo kostních metastáz
   • INR a aPTT ≤1,5 ​​x ULN; to platí pouze pro pacienty, kteří nedostávají terapeutickou antikoagulaci; pacienti užívající terapeutickou antikoagulaci by měli mít stabilní dávku.
   • Pacientky ve fertilním věku jsou vhodné za předpokladu, že mají negativní těhotenský test v séru nebo moči během 2 týdnů před první dávkou studijní léčby, pokud možno co nejblíže první dávce. Všechny pacientky s reprodukčním potenciálem musí souhlasit s používáním adekvátní antikoncepce počínaje dvěma týdny před první dávkou hodnoceného přípravku a po dobu tří měsíců po ukončení léčby. Adekvátní metody antikoncepce zahrnují: nitroděložní tělísko [IUD], antikoncepční pilulky, pokud nejsou klinicky kontraindikovány, nebo bariérové ​​tělísko.

Kritéria zahrnutí jedinečná pro část Eskalace dávky (část fáze Ib):

1. Histologicky nebo cytologicky pokročilý solidní nádor omezený na:

   • Typy nádorů s častou aktivací cest MAPK a/nebo PI3K (karcinom pankreatu, štítné žlázy, endometria, ledvin, prsu nebo vaječníků, kolorektální karcinom, NSCLC nebo melanom) NEBO
   • Nádory se známou alterací ≥1 genu zapojeného do signalizace dráhy PI3K/AKT/mTOR nebo Ras/MEK, jako jsou: KRAS, NRAS, BRAF, PIK3CA, PTEN, AKT, LKB1, EGFR, FGFR, HER2, MET, RET, KIT , NF1
2. Metastatické nebo lokálně pokročilé onemocnění, které je refrakterní na konvenční léčbu nebo pro které konvenční léčba neexistuje; lokálně recidivující onemocnění nesmí být přístupné k resekci s kurativním záměrem (nevhodní nejsou pacienti, kteří jsou považováni za vhodné pro chirurgické nebo ablační techniky po potenciálním downstagingu se studijní léčbou).

Kritéria pro zařazení jedinečná pro kohorty expanze dávky rakoviny plic (část fáze IIa):

1. Histologicky potvrzený NSCLC
2. onemocnění stadia III, které není vhodné pro radiochemoterapii nebo onemocnění stadia IV nebo recidivující NSCLC; recidivující onemocnění nesmí být přístupné resekci nebo radikální radioterapii s kurativním záměrem.
3. Předchozí chemoterapie a/nebo, pokud je to indikováno/dostupné, terapie zaměřená na EGFR nebo ALK pro pokročilé onemocnění

Kritéria zahrnutí jedinečná pro kohortu expanze dávky TNBC (fáze IIa):

1. Histologicky potvrzené TNCB definované jako nádorové buňky jsou:

   • Negativní na ER s <1 % nádorových buněk pozitivních na ER na IHC nebo IHC skóre (Allred) ≤2
   • Negativní na PR s <1 % nádorových buněk pozitivních na PR na IHC nebo IHC skóre (Allred) ≤2 nebo PR neznámé a
   • Negativní na HER2 s intenzitou 0, 1+ nebo 2+ na IHC a žádný důkaz amplifikace na ISH.
2. Metastatické nebo lokálně recidivující onemocnění; lokálně recidivující onemocnění nesmí být přístupné k resekci s kurativním záměrem (nevhodní nejsou pacienti, kteří jsou považováni za vhodné pro chirurgické nebo ablační techniky po potenciálním downstagingu se studijní léčbou).
3. Předchozí chemoterapie pro pokročilé onemocnění

Kritéria vyloučení:

1. Symptomatické postižení CNS nebo postižení CNS vyžadující léčbu steroidy; pacienti s léčenými metastázami v mozku, které jsou asymptomatické a jsou klinicky stabilní po dobu 1 měsíce, budou způsobilí pro účast v protokolu
2. Předchozí chemoterapie, biologická terapie, radiační terapie, imunoterapie, jiná protirakovinná léčiva a jakákoliv hodnocená léčiva do 14 dnů od zahájení studijní léčby (nezahrnuje paliativní radioterapii v ohniskových místech)
3. Jakákoli nevyřešená toxicita > CTCAE stupeň 1 z předchozí protinádorové léčby, s výjimkou alopecie
4. Současná refrakterní nauzea a zvracení, chronické gastrointestinální onemocnění nebo neschopnost spolknout formulovaný přípravek nebo předchozí významná resekce střeva, která by bránila adekvátní absorpci studovaného léku

5. Významné kardiovaskulární onemocnění, jako je;

   • Anamnéza infarktu myokardu, akutních koronárních syndromů (včetně nestabilní anginy pectoris) nebo koronární angioplastiky/stentingu/bypassu během posledních 6 měsíců.
   • Nekontrolovaná angina pectoris (Canadian Cardiovascular Society II-IV stupeň navzdory lékařské terapii)
   • Anamnéza symptomatického městnavého srdečního selhání (CHF) New York Heart Association (NYHA) třídy II-IV nebo ejekční frakce levé komory (LVEF) <55 % měřeno echokardiograficky
   • Závažná srdeční arytmie vyžadující léky nebo závažné poruchy vedení (pokud nejsou kompenzovány komorovým kardiostimulátorem); fibrilace síní s komorovou frekvencí >100 bpm na EKG v klidu
   • Špatně kontrolovaná hypertenze (klidový diastolický krevní tlak > 115 mmHg)
   • Klinicky významné onemocnění chlopní, kardiomegalie, ventrikulární hypertrofie nebo předchozí nebo současná kardiomyopatie
6. Prodloužení QTc definované jako QTc interval >470 ms
7. Souběžně podávané léky, o kterých je známo, že prodlužují QT interval
8. Pacienti souběžně užívající imunosupresiva nebo chronické systémové kortikosteroidy (≥ 10 mg prednisolonu nebo ekvivalentní dávka jiných protizánětlivých kortikosteroidů) užívají v době vstupu do studie ≥ 28 dní s výjimkou případů popsaných níže: Lokální aplikace (např. vyrážka), inhalační spreje (např. obstrukční onemocnění dýchacích cest), oční kapky nebo lokální injekce (např. intraartikulární) jsou povoleny. Pacienti užívající stabilní nízkou dávku (<10 mg prednisolonu nebo ekvivalentní dávku jiných protizánětlivých kortikosteroidů) kortikosteroidů po dobu alespoň dvou týdnů před registrací jsou povoleni
9. Důkaz intersticiálního fibrotického onemocnění plic (bilaterální, difuzní, parenchymální onemocnění plic)

10. Klinicky významné abnormality metabolismu glukózy definované kterýmkoli z následujících

    • Diagnóza diabetes mellitus I. nebo II. typu (bez ohledu na léčbu).
    • Glykosylovaný hemoglobin (HbA1C) ≥ 8,0 % při screeningu (64 mmol/mol) (konverzní rovnice pro HbA1C [IFCC-HbA1C (mmol/mol) = [DCCT-HbA1C (%) - 2,15] x 10,929)
    • Plazmatická glukóza nalačno ≥ 7,0 mmol/L (126 mg/dl) při screeningu. Půst je definován jako žádný kalorický příjem po dobu alespoň 8 hodin.

11. Oftalmologické stavy:

    • Nitrooční tlak >21 mmHg nebo nekontrolovaný glaukom (bez ohledu na nitrooční tlak)
    • Současná nebo minulá anamnéza centrální serózní retinopatie nebo okluze retinální žíly

12. Expozice silným nebo středně silným inhibitorům nebo induktorům CYP3A4/5, pokud se užívají během uvedených vymývacích období před první dávkou studijní léčby

    • Inhibitory (kompetitivní): ketokonazol, itrakonazol, indinavir, saquinovir, nelfinavir, atazanavir, amprenavir, fosamprenavir, troleandomycin, telithromycin, flukonazol, nefazodon, cimetidin, aprepitant, mikonazol nebo P-týden, pomerančový džus, flusupomerančový džus, flusufriglycitamin minimální vymývací období), amiodaron (minimální vymývací období 27 týdnů)
    • Inhibitory (časově závislé): erythromycin, klarithromycin, verapamil, ritonavir, diltiazem (minimální 2 týdny vymývací perioda)
    • Induktory: fenytoin, rifampicin, třezalka tečkovaná, karbamazepin, dexamethason, primidon, griseofulvin, karbamazepin, barbituráty, troglitazon, pioglitazon, oxkarbazepin, nevirapin, efavirenz, vymývací období rifabutinu minimálně 5 týdnů (minimální 3 týdenní vymývací období) - období mimo provoz)

13. Expozice silným nebo středně silným inhibitorům nebo induktorům CYP2C8 během uvedených vymývacích období před první dávkou studijní léčby

    • Inhibitory: Gemfibrozil, trimethoprim, glitazony, montelukast, kvercetin (minimální doba vymývání 1 týden)
    • Induktory: Rifampicin (minimální doba vymývání 3 týdny)
14. Expozice citlivým substrátům nebo substrátům s úzkým terapeutickým rozsahem enzymů metabolizujících léky CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 nebo lékovým transportérům Pgp (MDR1) a BCRP během vhodného vymývacího období před první dávkou studijní léčby
15. Aktivní druhá malignita (kromě nemelanomatózní rakoviny kůže): aktivní sekundární malignita je definována jako aktuální potřeba terapie rakoviny nebo vysoká možnost (>30 %) recidivy během studie.
16. Jakékoli známky těžkého nebo nekontrolovaného systémového onemocnění, aktivní infekce, aktivní krvácivé diatézy nebo transplantace ledvin, včetně jakéhokoli pacienta, o kterém je známo, že má hepatitidu B, hepatitidu C nebo virus lidské imunodeficience (HIV)
17. Jakékoli jiné onemocnění, metabolická dysfunkce, nález fyzikálního vyšetření nebo klinický laboratorní nález, který podle názoru zkoušejícího dává důvodné podezření na onemocnění nebo stav, který kontraindikuje použití hodnoceného léku, může ovlivnit interpretaci výsledků a pacienta s vysokým rizikem komplikací léčby nebo narušuje získání informovaného souhlasu.
18. Psychologické, rodinné, sociologické nebo geografické podmínky, které neumožňují dodržování protokolu studie.
19. Souběžná léčba jinými experimentálními léčivy nebo účast v jiné klinické studii s jakýmkoli hodnoceným léčivem ≤ 30 dní před vstupem do studie v závislosti na poločasu rozpadu hodnoceného léčiva a/nebo doporučení vydaném výrobcem TORCMEK IMP. Pro další informace kontaktujte prosím koordinační tým TORCMEK.

Kritéria vyloučení jedinečná pro kohorty expanze dávky (část fáze IIa):

1. Předchozí léčba inhibitory PI3K, inhibitory AKT, inhibitory mTOR nebo inhibitory MEK, Ras nebo Raf.
2. Před radioterapií indikátorové léze (lézí); Nově vzniklé léze v dříve ozářených oblastech jsou akceptovány.