En studie av AZD2014 i kombinasjon med selumetinib hos pasienter med avansert kreft (TORCMEK)

Inklusjonskriterier:

1. Skriftlig informert samtykke før opptak til denne studien
2. Alder ≥18 år
3. ECOG-ytelsesstatus 0 eller 1
4. Forventet levealder ≥12 uker
5. Pasienter må ha minst én lesjon, ikke tidligere bestrålt, som kan måles nøyaktig ved baseline som ≥10 mm i den lengste diameteren (unntatt lymfeknuter som må ha kort akse ≥15 mm) med computertomografi (CT) eller magnetisk resonansavbildning (MRI) som egner seg for nøyaktige gjentatte målinger
6. Radiologisk eller klinisk bevis på sykdomsprogresjon
7. Formalinfiksert, parafininnstøpt tumorprøve fra primær eller tilbakevendende kreft må være tilgjengelig for sentral testing

8. Tilstrekkelig hematologisk funksjon og endeorganfunksjon, definert av følgende laboratorieresultater oppnådd innen 7 dager før den første studiebehandlingen:

   • ANC ≥ 1,5 x 109/l (uten støtte for granulocyttkolonistimulerende faktor innen 2 uker før første studiebehandling)
   • Blodplateantall ≥ 100 x 109/l (uten transfusjon innen 2 uker før første studiebehandling)
   • Hemoglobin ≥ 9 g/dl (transfusjon tillatt for å etablere mål hemoglobinnivåer før den første studiebehandlingen)
   • Serumkreatinin ≤1,5 ​​ganger øvre normalgrense (ULN) eller beregnet kreatininclearance ≥ 50 ml/min.
   • Bilirubinnivå ≤1,5 ​​x ULN (pasienter med kjent Gilbert-sykdom som har bilirubinnivåer ≤ 3 x ULN kan bli registrert)
   • ASAT eller ALAT <2,5 x ULN eller <5 x ULN i nærvær av levermetastaser
   • Alkalisk fosfatase (ALP) <2,5 x ULN eller <5 x ULN i nærvær av lever- og/eller benmetastaser
   • INR og aPTT ≤1,5 ​​x ULN; dette gjelder bare for pasienter som ikke får terapeutisk antikoagulasjon; Pasienter som får terapeutisk antikoagulasjon bør ha en stabil dose.
   • Kvinnelige pasienter i fertil alder er kvalifisert, forutsatt at de har en negativ serum- eller uringraviditetstest innen 2 uker før den første dosen av studiebehandlingen, helst så nær den første dosen som mulig. Alle pasienter med reproduksjonspotensial må godta å bruke adekvat prevensjon fra to uker før den første dosen av forsøksproduktet og i tre måneder etter seponering av behandlingen. Adekvate prevensjonsmetoder inkluderer: intrauterin enhet [IUD], p-piller med mindre det er klinisk kontraindisert, eller en barriere enhet.

Inklusjonskriterier unike for doseeskaleringsdelen (fase Ib-delen):

1. Histologisk eller cytologisk avansert solid svulst begrenset til:

   • Tumortyper med hyppig aktivering av MAPK- og/eller PI3K-veier (bukspyttkjertel-, skjoldbruskkjertel-, endometrie-, nyre-, bryst- eller ovariekarsinom, kolorektal kreft, NSCLC eller melanom) ELLER
   • Tumorer med kjent endring i ≥1-genet involvert i PI3K/AKT/mTOR- eller Ras/MEK-signalering, slik som: KRAS, NRAS, BRAF, PIK3CA, PTEN, AKT, LKB1, EGFR, FGFR, HER2, MET, RET, KIT NF1
2. Metastatisk eller lokalt avansert sykdom, som er motstandsdyktig mot konvensjonell behandling eller som det ikke finnes noen konvensjonell behandling for; lokalt tilbakevendende sykdom må ikke være mottakelig for reseksjon med kurativ hensikt (pasienter som anses egnet for kirurgiske eller ablative teknikker etter potensiell nedtrapping med studiebehandling er ikke kvalifisert).

Inklusjonskriterier unike for lungekreftdoseutvidelseskohortene (fase IIa-del):

1. Histologisk bekreftet NSCLC
2. Stage III sykdom som er uegnet for radiokjemoterapi eller Stage IV sykdom eller tilbakevendende NSCLC; tilbakevendende sykdom må ikke være mottakelig for reseksjon eller radikal strålebehandling med kurativ hensikt.
3. Tidligere kjemoterapi og/eller, hvis indisert/tilgjengelig, EGFR-rettet eller ALK-rettet behandling for avansert sykdom

Inklusjonskriterier unike for TNBC-doseutvidelseskohorten (fase IIa):

1. Histologisk bekreftet TNCB definert som tumorceller som er:

   • Negativ for ER med <1 % av tumorcellene positive for ER på IHC eller IHC-score (Allred) på ≤2
   • Negativ for PR med <1 % av tumorcellene positive for PR på IHC eller IHC-score (Allred) på ≤2 eller PR ukjent, og
   • Negativ for HER2 med 0, 1+ eller 2+ intensitet på IHC og ingen tegn på amplifikasjon på ISH.
2. Metastatisk eller lokalt tilbakevendende sykdom; lokalt tilbakevendende sykdom må ikke være mottakelig for reseksjon med kurativ hensikt (pasienter som anses egnet for kirurgiske eller ablative teknikker etter potensiell nedtrapping med studiebehandling er ikke kvalifisert).
3. Tidligere kjemoterapi for avansert sykdom

Ekskluderingskriterier:

1. Symptomatisk CNS-involvering eller CNS-involvering som krever steroidbehandling; Pasienter med behandlede hjernemetastaser som er asymptomatiske og har vært klinisk stabile i 1 måned vil være kvalifisert for protokolldeltakelse
2. Tidligere kjemoterapi, biologisk terapi, strålebehandling, immunterapi, andre kreftmidler og eventuelle undersøkelsesmidler innen 14 dager etter oppstart av studiebehandlingen (ikke inkludert palliativ strålebehandling på fokale steder)
3. Eventuell uløst toksisitet > CTCAE grad 1 fra tidligere anti-kreftbehandling, med unntak av alopecia
4. Nåværende refraktær kvalme og oppkast, kronisk gastrointestinal sykdom eller manglende evne til å svelge det formulerte produktet eller tidligere betydelig tarmreseksjon som ville utelukke tilstrekkelig absorpsjon av studiemedisinen

5. Betydelig kardiovaskulær sykdom, som;

   • Anamnese med hjerteinfarkt, akutte koronare syndromer (inkludert ustabil angina) eller koronar angioplastikk/stenting/bypasstransplantasjon i løpet av de siste 6 månedene.
   • Ukontrollert angina (Canadian Cardiovascular Society grad II-IV til tross for medisinsk behandling)
   • Anamnese med symptomatisk kongestiv hjertesvikt (CHF) New York Heart Association (NYHA) klasse II-IV eller venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon (LVEF) <55 % målt ved ekkokardiografi
   • Alvorlig hjertearytmi som krever medisinering eller alvorlige ledningsforstyrrelser (med mindre kompensert av ventrikulær pacemaker); atrieflimmer med ventrikkelfrekvens >100 bpm på EKG i hvile
   • Dårlig kontrollert hypertensjon (diastolisk blodtrykk i hvile >115 mmHg)
   • Klinisk signifikant klaffesykdom, kardiomegali, ventrikulær hypertrofi eller tidligere eller nåværende kardiomyopati
6. QTc-forlengelse definert som et QTc-intervall >470 msek
7. Samtidig medisinering som er kjent for å forlenge QT-intervallet
8. Pasienter som samtidig får immunsuppressive midler eller kroniske systemiske kortikosteroider (≥ 10 mg prednisolon eller en ekvivalent dose av andre antiinflammatoriske kortikosteroider) bruker i ≥ 28 dager på tidspunktet for studiestart, bortsett fra i tilfeller som er skissert nedenfor: Topiske applikasjoner (f.eks. utslett), inhalerte sprayer (f.eks. obstruktive luftveissykdommer), øyedråper eller lokale injeksjoner (f.eks. intraartikulær) er tillatt. Pasienter på stabil lav dose (<10 mg prednisolon eller tilsvarende dose av andre antiinflammatoriske kortikosteroider) av kortikosteroider i minst to uker før registrering er tillatt
9. Bevis på interstitiell fibrotisk lungesykdom (bilateral, diffus, parenkymal lungesykdom)

10. Klinisk signifikante abnormiteter av glukosemetabolisme som definert av ett av følgende

    • Diagnose av diabetes mellitus type I eller II (uavhengig av behandling).
    • Glykosylert hemoglobin (HbA1C) ≥ 8,0 % ved screening (64 mmol/mol) (konverteringsligning for HbA1C [IFCC-HbA1C (mmol/mol) = [DCCT-HbA1C (%) - 2,15] x 10,929)
    • Fastende plasmaglukose ≥ 7,0 mmol/L (126 mg/dL) ved screening. Faste er definert som ingen kaloriinntak på minst 8 timer.

11. Oftalmologiske tilstander som følger:

    • Intraokulært trykk >21 mmHg, eller ukontrollert glaukom (uavhengig av intraokulært trykk)
    • Nåværende eller tidligere historie med sentral serøs retinopati eller retinal veneokklusjon

12. Eksponering for potente eller moderate hemmere eller induktorer av CYP3A4/5 hvis tatt innen de angitte utvaskingsperiodene før den første dosen av studiebehandlingen

    • Hemmere (konkurrerende): ketokonazol, itrakonazol, indinavir, sakvinovir, nelfinavir, atazanavir, amprenavir, fosamprenavir, troleandomycin, telitromycin, flukonazol, nefazodon, cimetidin, aprepitant, mikonazol, fluefruktjuice, appelsinjuice, 1 uke, p-flukvoxamin, appelsin minimum utvaskingsperiode), amiodaron (27 ukers minimum utvaskingsperiode)
    • Hemmere (tidsavhengig): erytromycin, klaritromycin, verapamil, ritonavir, diltiazem (2 ukers minimum utvaskingsperiode)
    • Induktorer: fenytoin, rifampicin, johannesurt, karbamazepin, deksametason, primidon, griseofulvin, karbamazepin, barbiturater, troglitazon, pioglitazon, okskarbazepin, nevirapin, efavirenz, rifabutin (min. 3 ukers periode) var (minimum 5 uker) -ut periode)

13. Eksponering for potente eller moderate hemmere eller induktorer av CYP2C8 innenfor de angitte utvaskingsperiodene før den første dosen av studiebehandlingen

    • Hemmere: Gemfibrozil, trimetoprim, glitazoner, montelukast, quercetin (1 uke minimum utvaskingsperiode)
    • Induktorer: Rifampicin (3 ukers minimum utvaskingsperiode)
14. Eksponering for sensitive eller smale terapeutiske substrater av legemiddelmetaboliserende enzymer CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 eller medikamenttransportørene Pgp (MDR1) og BCRP innen passende utvaskingsperiode før den første dosen av studiebehandlingen
15. Aktiv andre malignitet (unntatt ikke-melanomatøs hudkreft): Aktiv sekundær malignitet er definert som et nåværende behov for kreftbehandling eller en høy mulighet (>30 %) for tilbakefall i løpet av studien.
16. Ethvert bevis på alvorlig eller ukontrollert systemisk sykdom, aktiv infeksjon, aktive blødningsdiateser eller nyretransplantasjon, inkludert enhver pasient som er kjent for å ha hepatitt B, hepatitt C eller humant immunsviktvirus (HIV)
17. Enhver annen sykdom, metabolsk dysfunksjon, funn av fysisk undersøkelse eller kliniske laboratoriefunn som etter etterforskerens mening gir rimelig mistanke om en sykdom eller tilstand som kontraindiserer bruken av et undersøkelsesmiddel, kan påvirke tolkningen av resultatene, gjøre pasienten har høy risiko for behandlingskomplikasjoner eller forstyrrer innhenting av informert samtykke.
18. Psykologiske, familiære, sosiologiske eller geografiske forhold som ikke tillater overholdelse av studieprotokollen.
19. Samtidig behandling med andre eksperimentelle legemidler eller deltakelse i en annen klinisk utprøving med et hvilket som helst utprøvingslegemiddel ≤30 dager før studiestart, avhengig av halveringstiden til testlegemidlet og/eller veiledning utstedt av TORCMEK IMP-produsenten. Ta kontakt med TORCMEKs koordineringsteam for mer informasjon.

Eksklusjonskriterier unike for doseutvidelseskohortene (fase IIa-del):

1. Tidligere behandling med PI3K-hemmere, AKT-hemmere, mTOR-hemmere eller MEK-, Ras- eller Raf-hemmere.
2. Forutgående strålebehandling til indikatorlesjonen(e); Nyoppståtte lesjoner i tidligere bestrålte områder aksepteres.