Eine Studie zu AZD2014 in Kombination mit Selumetinib bei Patienten mit fortgeschrittenen Krebserkrankungen (TORCMEK)

Einschlusskriterien:

1. Schriftliche Einverständniserklärung vor der Zulassung zu dieser Studie
2. Alter ≥18 Jahre
3. ECOG-Leistungsstatus 0 oder 1
4. Lebenserwartung ≥12 Wochen
5. Die Patienten müssen mindestens eine Läsion haben, die zuvor nicht bestrahlt wurde und die zu Studienbeginn mit Computertomographie (CT) oder Magnetresonanztomographie (mit Ausnahme von Lymphknoten, die eine kurze Achse von ≥ 15 mm haben müssen) mit einem längsten Durchmesser von ≥ 10 mm genau gemessen werden kann (MRT), das für genaue Wiederholungsmessungen geeignet ist
6. Radiologischer oder klinischer Nachweis einer Krankheitsprogression
7. Formalinfixierte, in Paraffin eingebettete Tumorproben des primären oder rezidivierenden Krebses müssen für zentrale Tests verfügbar sein

8. Angemessene hämatologische und Endorganfunktion, definiert durch die folgenden Laborergebnisse, die innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Studienbehandlung erhalten wurden:

   • ANC ≥ 1,5 x 109/l (ohne Granulozyten-Kolonie-stimulierende Faktor-Unterstützung innerhalb von 2 Wochen vor der ersten Studienbehandlung)
   • Thrombozytenzahl ≥ 100 x 109/l (ohne Transfusion innerhalb von 2 Wochen vor der ersten Studienbehandlung)
   • Hämoglobin ≥ 9 g/dl (Transfusion erlaubt, um Hämoglobin-Zielwerte vor der ersten Studienbehandlung festzulegen)
   • Serumkreatinin ≤ 1,5-fache Obergrenze des Normalwerts (ULN) oder berechnete Kreatinin-Clearance ≥ 50 ml/min
   • Bilirubinspiegel ≤ 1,5 x ULN (Patienten mit bekannter Gilbert-Krankheit, die Bilirubinspiegel ≤ 3 x ULN haben, können aufgenommen werden)
   • AST oder ALT < 2,5 x ULN oder < 5 x ULN bei Vorliegen von Lebermetastasen
   • Alkalische Phosphatase (ALP) < 2,5 x ULN oder < 5 x ULN bei Vorliegen von Leber- und/oder Knochenmetastasen
   • INR und aPTT ≤1,5 ​​x ULN; dies gilt nur für Patienten, die keine therapeutische Antikoagulation erhalten; Patienten, die eine therapeutische Antikoagulation erhalten, sollten eine stabile Dosis erhalten.
   • Patientinnen im gebärfähigen Alter sind geeignet, vorausgesetzt, sie haben einen negativen Schwangerschaftstest im Serum oder Urin innerhalb von 2 Wochen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments, vorzugsweise so nah wie möglich an der ersten Dosis. Alle gebärfähigen Patientinnen müssen zustimmen, ab zwei Wochen vor der ersten Dosis des Prüfpräparats und drei Monate nach Beendigung der Behandlung eine angemessene Verhütungsmethode anzuwenden. Angemessene Verhütungsmethoden umfassen: Intrauterinpessar [IUP], Antibabypillen, sofern nicht klinisch kontraindiziert, oder ein Barrieresystem.

Einschlusskriterien, die für den Dosiseskalationsteil (Phase Ib-Teil) einzigartig sind:

1. Histologisch oder zytologisch fortgeschrittener solider Tumor, begrenzt auf:

   • Tumortypen mit häufiger Aktivierung von MAPK- und/oder PI3K-Signalwegen (Pankreas-, Schilddrüsen-, Endometrium-, Nieren-, Brust- oder Eierstockkarzinom, Darmkrebs, NSCLC oder Melanom) ODER
   • Tumore mit bekannter Veränderung in ≥1 Gen, das an der Signalübertragung des PI3K/AKT/mTOR- oder Ras/MEK-Signalwegs beteiligt ist, wie z. B.: KRAS, NRAS, BRAF, PIK3CA, PTEN, AKT, LKB1, EGFR, FGFR, HER2, MET, RET, KIT , NF1
2. Metastasierte oder lokal fortgeschrittene Erkrankung, die auf eine konventionelle Behandlung nicht anspricht oder für die es keine konventionelle Therapie gibt; Die lokal rezidivierende Erkrankung darf nicht für eine Resektion mit kurativer Absicht geeignet sein (Patienten, die nach einem möglichen Down-Staging mit Studienbehandlung als geeignet für chirurgische oder ablative Techniken angesehen werden, sind nicht teilnahmeberechtigt).

Einschlusskriterien, die nur für die Lungenkrebs-Dosisexpansionskohorten gelten (Teil der Phase IIa):

1. Histologisch gesichertes NSCLC
2. Stadium-III-Erkrankung, die für eine Radiochemotherapie nicht geeignet ist, oder Stadium-IV-Erkrankung oder rezidivierendes NSCLC; rezidivierende Erkrankungen dürfen nicht einer Resektion oder radikalen Strahlentherapie mit kurativer Absicht zugänglich sein.
3. Vorherige Chemotherapie und/oder, falls angezeigt/zugänglich, EGFR-gerichtete oder ALK-gerichtete Therapie bei fortgeschrittener Erkrankung

Einschlusskriterien, die für die TNBC-Dosisexpansionskohorte (Phase IIa) einzigartig sind:

1. Histologisch bestätigte TNCB, definiert als Tumorzellen, die:

   • ER-negativ mit <1 % der ER-positiven Tumorzellen bei IHC oder IHC-Score (Allred) von ≤2
   • PR-negativ mit <1 % der PR-positiven Tumorzellen bei IHC oder IHC-Score (Allred) von ≤2 oder PR unbekannt, und
   • Negativ für HER2 mit Intensität 0, 1+ oder 2+ bei IHC und kein Hinweis auf Amplifikation bei ISH.
2. Metastasierende oder lokal wiederkehrende Erkrankung; Die lokal rezidivierende Erkrankung darf nicht für eine Resektion mit kurativer Absicht geeignet sein (Patienten, die nach einem möglichen Down-Staging mit Studienbehandlung als geeignet für chirurgische oder ablative Techniken angesehen werden, sind nicht teilnahmeberechtigt).
3. Vorherige Chemotherapie bei fortgeschrittener Erkrankung

Ausschlusskriterien:

1. symptomatische ZNS-Beteiligung oder ZNS-Beteiligung, die eine Steroidtherapie erfordert; Patienten mit behandelten Hirnmetastasen, die asymptomatisch und seit 1 Monat klinisch stabil sind, kommen für die Teilnahme am Protokoll in Frage
2. Vorherige Chemotherapie, biologische Therapie, Strahlentherapie, Immuntherapie, andere Antikrebsmittel und alle Prüfmittel innerhalb von 14 Tagen nach Beginn der Studienbehandlung (ohne palliative Strahlentherapie an Schwerpunktzentren)
3. Jede ungelöste Toxizität > CTCAE-Grad 1 aus einer früheren Krebstherapie, mit Ausnahme von Alopezie
4. Aktuelle refraktäre Übelkeit und Erbrechen, chronische Magen-Darm-Erkrankung oder Unfähigkeit, das formulierte Produkt zu schlucken, oder frühere signifikante Darmresektion, die eine angemessene Absorption der Studienmedikation ausschließen würde

5. Signifikante Herz-Kreislauf-Erkrankungen, wie z.

   • Vorgeschichte von Myokardinfarkt, akutem Koronarsyndrom (einschließlich instabiler Angina pectoris) oder Koronarangioplastie/Stenting/Bypass-Operation innerhalb der letzten 6 Monate.
   • Unkontrollierte Angina (Canadian Cardiovascular Society Grad II-IV trotz medikamentöser Therapie)
   • Vorgeschichte von symptomatischer kongestiver Herzinsuffizienz (CHF) New York Heart Association (NYHA) Klassen II-IV oder linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) <55 %, gemessen durch Echokardiographie
   • Schwere Herzrhythmusstörungen, die eine Medikation erfordern, oder schwere Überleitungsstörungen (sofern nicht durch einen ventrikulären Schrittmacher kompensiert); Vorhofflimmern mit einer ventrikulären Frequenz >100 bpm im Ruhe-EKG
   • Schlecht eingestellter Bluthochdruck (diastolischer Ruheblutdruck > 115 mmHg)
   • Klinisch signifikante Herzklappenerkrankung, Kardiomegalie, ventrikuläre Hypertrophie oder frühere oder aktuelle Kardiomyopathie
6. QTc-Verlängerung, definiert als QTc-Intervall >470 ms
7. Begleitmedikation, von der bekannt ist, dass sie das QT-Intervall verlängert
8. Patienten, die gleichzeitig immunsuppressive Mittel oder chronische systemische Kortikosteroide (≥ 10 mg Prednisolon oder eine äquivalente Dosis anderer entzündungshemmender Kortikosteroide) erhalten, verwenden diese zum Zeitpunkt des Studieneintritts für ≥ 28 Tage, außer in den unten aufgeführten Fällen: Topische Anwendungen (z. Hautausschlag), inhalierte Sprays (z. obstruktive Atemwegserkrankungen), Augentropfen oder lokale Injektionen (z. intraartikulär) sind erlaubt. Patienten, die mindestens zwei Wochen vor der Registrierung eine stabile niedrige Dosis (< 10 mg Prednisolon oder eine äquivalente Dosis anderer entzündungshemmender Kortikosteroide) von Kortikosteroiden erhalten, sind zulässig
9. Nachweis einer interstitiellen fibrotischen Lungenerkrankung (bilaterale, diffuse, parenchymale Lungenerkrankung)

10. Klinisch signifikante Anomalien des Glukosestoffwechsels, wie durch eine der folgenden Definitionen definiert

    • Diagnose Diabetes mellitus Typ I oder II (unabhängig vom Management).
    • Glykosyliertes Hämoglobin (HbA1C) ≥ 8,0 % beim Screening (64 mmol/mol) (Umrechnungsgleichung für HbA1C [IFCC-HbA1C (mmol/mol) = [DCCT-HbA1C (%) - 2,15] x 10,929)
    • Nüchtern-Plasmaglukose ≥ 7,0 mmol/L (126 mg/dL) beim Screening. Fasten ist definiert als keine Kalorienaufnahme für mindestens 8 Stunden.

11. Ophthalmologische Bedingungen wie folgt:

    • Augeninnendruck > 21 mmHg oder unkontrolliertes Glaukom (unabhängig vom Augeninnendruck)
    • Aktuelle oder frühere Vorgeschichte einer zentralen serösen Retinopathie oder eines retinalen Venenverschlusses

12. Exposition gegenüber starken oder mäßigen Inhibitoren oder Induktoren von CYP3A4/5, wenn diese innerhalb der angegebenen Auswaschzeiten vor der ersten Dosis der Studienbehandlung eingenommen werden

    • Hemmstoffe (kompetitiv): Ketoconazol, Itraconazol, Indinavir, Saquinovir, Nelfinavir, Atazanavir, Amprenavir, Fosamprenavir, Troleandomycin, Telithromycin, Fluconazol, Nefazodon, Cimetidin, Aprepitant, Miconazol, Fluvoxamin, P-Glykoprotein, Grapefruitsaft oder Sevilla-Orangen (1 Woche Mindestauswaschzeit), Amiodaron (27 Wochen Mindestauswaschzeit)
    • Inhibitoren (zeitabhängig): Erythromycin, Clarithromycin, Verapamil, Ritonavir, Diltiazem (mindestens 2 Wochen Auswaschzeit)
    • Induktoren: Phenytoin, Rifampicin, Johanniskraut, Carbamazepin, Dexamethason, Primidon, Griseofulvin, Carbamazepin, Barbiturate, Troglitazon, Pioglitazon, Oxcarbazepin, Nevirapin, Efavirenz, Rifabutin (mindestens 3 Wochen Auswaschzeit) und Phenobarbiton (mindestens 5 Wochen Waschzeit). -Auszeit)

13. Exposition gegenüber starken oder mäßigen Inhibitoren oder Induktoren von CYP2C8 innerhalb der angegebenen Auswaschzeiten vor der ersten Dosis der Studienbehandlung

    • Inhibitoren: Gemfibrozil, Trimethoprim, Glitazone, Montelukast, Quercetin (mindestens 1 Woche Auswaschzeit)
    • Induktoren: Rifampicin (mindestens 3 Wochen Auswaschzeit)
14. Exposition gegenüber empfindlichen Substraten oder Substraten mit engem therapeutischem Bereich der Arzneimittel metabolisierenden Enzyme CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 oder der Arzneimitteltransporter Pgp (MDR1) und BCRP innerhalb der angemessenen Auswaschphase vor der ersten Dosis der Studienbehandlung
15. Aktiver Zweitmalignom (außer nicht-melanomatöser Hautkrebs): Ein aktiver Zweitmalignom ist definiert als aktueller Bedarf für eine Krebstherapie oder eine hohe Wahrscheinlichkeit (> 30 %) eines Wiederauftretens während der Studie.
16. Jeglicher Hinweis auf eine schwere oder unkontrollierte systemische Erkrankung, aktive Infektion, aktive Blutungsneigung oder Nierentransplantation, einschließlich aller Patienten, von denen bekannt ist, dass sie an Hepatitis B, Hepatitis C oder dem humanen Immundefizienzvirus (HIV) leiden
17. Alle anderen Erkrankungen, Stoffwechselstörungen, Befunde einer körperlichen Untersuchung oder klinische Laborbefunde, die nach Ansicht des Prüfarztes den begründeten Verdacht auf eine Erkrankung oder einen Zustand erwecken, die die Anwendung eines Prüfpräparats kontraindizieren, können die Interpretation der Ergebnisse des Patienten beeinträchtigen einem hohen Risiko von Behandlungskomplikationen ausgesetzt ist oder die Einholung einer informierten Einwilligung behindert.
18. Psychische, familiäre, soziologische oder geografische Gegebenheiten, die eine Einhaltung des Studienprotokolls nicht zulassen.
19. Gleichzeitige Behandlung mit anderen experimentellen Arzneimitteln oder Teilnahme an einer anderen klinischen Studie mit einem Prüfpräparat ≤ 30 Tage vor Studieneintritt, abhängig von der Halbwertszeit des Prüfpräparats und/oder den vom Hersteller von TORCMEK IMP herausgegebenen Leitlinien. Bitte wenden Sie sich für weitere Informationen an das TORCMEK-Koordinierungsteam.

Ausschlusskriterien, die für die Dosiserweiterungskohorten (Teil der Phase IIa) einzigartig sind:

1. Vorbehandlung mit PI3K-Inhibitoren, AKT-Inhibitoren, mTOR-Inhibitoren oder MEK-, Ras- oder Raf-Inhibitoren.
2. Vorherige Strahlentherapie der Indikatorläsion(en); Neu auftretende Läsionen in zuvor bestrahlten Bereichen werden akzeptiert.