薬剤耐性無効性振戦のための脳深部フレームレス放射線手術。用量漸増パイロット研究 (PRDBRS2)

背景 振戦の治療のための視床および大脳基底核の定位損傷はよく知られた処置であり、脳深部刺激療法 (DBS) が導入される前は、通常、定位外科的処置を使用して行われていました。 1951 年の Leksell による最初の報告以来、ガンマ ナイフまたは線形加速器を使用した機能的放射線手術における一貫した肯定的な経験が報告されています。 ] Cyber​​Knife (CK) (Accuray Inc.、Sunnyvale、California、USA) は、三叉神経痛の治療のために、動静脈奇形 (AVM)、腫瘍、および三叉神経などの認識可能な頭蓋内標的の真のフレームレス定位放射線手術を可能にします。 [2, 3, 7, 9, 23] フレームベースの放射線手術と比較すると、フレームレスの放射線手術は痛みのない手術であり、局所麻酔やフレームを装着していることによる不快感を避けることで、患者のコンプライアンスが向上するという利点があります。手順全体に必要な時間。

機能的なフレームベースの放射線手術 (主にガンマナイフ治療に基づく) に関する現在の文献は、140 Gy の平均線量が効果的に使用されている一方で、線量が高くなると毒性が増加することを示しています。 さらに、最小有効用量は報告されていません [8、10、15、25]。

ガンマ ナイフによる 3D 線量分布が、サイバーナイフとのわずかではあるが実質的な違いを示しているという事実に基づいて、研究者は、運動障害を治療するための最初の試みを実行する際に、文献データと比較してより低い処方線量を選択しました。

特に、三叉神経痛などの機能障害に対する最小有効量としての処方量が特定されました。

その時点で、以前の Cyber​​Knife の経験は報告されていませんでした。 これらの低線量（それぞれ75および90 Gy）を使用して当施設で治療された最初の2人の患者[28]は、非常に肯定的な結果を示したため、低線量の実際の相対的有効性を検討することになりました.

視床切除術を実施するための最小有効用量は、漸減用量プロトコルではなく用量漸増臨床試験を作成することにより、それに応じて選択されました。

特に、プロトコルは 75 Gy の線量で開始し、90 Gy の線量に達しました。

この試験の結果を分析すると、振戦のコントロールが得られないことが強調されましたが、選択した用量の絶対的な安全性も確認されました (毒性は報告されていません)。

このため、本研究の目的は、安全なフレームレス放射線外科的視床切除術を行う際の最小実効線量を定義するための経験を継続することです。

さらに、運動障害と難治性の痛みを治療するための目に見えないターゲットの放射線手術は、これまでのところフレームベースの手順の領域です。定位アトラスの使用。

この研究では、研究者は、目に見えないターゲットの安全なフレームレス放射線手術を行うために、以前に定義された数学的方法 (アトラスから派生した定位座標を使用する) の精度を確認したいと考えています。

研究デザイン 縦断的な介入研究。 プロジェクトは用量漸増試験（第Ⅱ相試験）です。 振戦制御の観点から治療の効果が評価される。

特に、治療前後の振戦項目スコアの差が評価される。

治療部位での放射線壊死の放射線学的（MRI/CT）の外観と毒性も考慮されます。

4つの用量レベルが送達されると、研究は終了します。

治療前の評価 以前の病歴と身体検査。 完全な病歴、詳細な神経学的検査を含む身体検査、およびカルノフスキーパフォーマンスステータスの評価が行われます。

Fahn Tolosa Marin 振戦評価尺度 (FTMTRS) は、すべての患者に対して評価されます。

統一されたパーキンソン病評価スケールの運動スコアは、パーキンソン病の場合にのみ症状の重症度を定義するために利用されます。保存的治療に対する無反応性が検証されます。 以前の手術、以前の放射線療法、および/または脳の放射線手術が記録されます。

病変部位での以前の手術、以前の放射線療法および/または脳の放射線手術は、患者がプロトコルに参加することを妨げません。

手術手順のリスク分析は、熟練した神経外科医によって表現されます。

治療前のイメージング手順 厚さ 1 mm の高品質 CT スキャンと専用の MRI が常に取得されます。

可能な場合は、3 テスラの MRI を使用します。 マルチモダリティ画像は融合され、CK 治療計画システム (TPS) にエクスポートされます。

CYBERKNIFE RADIOSURGERY ターゲットの選択。 優先的に選択された治療のターゲットは、視床のVoO-VoP核になります。これらの患者における解剖学的変動のリスク。 実際、このターゲットは、内包の後肢を走る運動線維から比較的遠く、他の「雄弁な」核からも遠く離れています。

主な特徴の類似性から、VIM核が考えられます。 CT 画像のターゲット定義と定位アトラス レジストレーション。 CT スキャン中は、患者の頭部が動かないように固定位置に留まることが重要です。 患者の場合、標準的な熱可塑性マスクを使用して患者の頭部を拘束し、非常に迅速に画像を取得することにより、高品質の画像が得られます。当社が所有する CT 装置 (Light Speed Ultra、General Electric、Fairfield、Connecticut) を使用すると、常に 40 秒未満です。 、米国）。 頭部振戦を伴う場合には、軽度の鎮静が必要になる場合があります。 体や頭の動きが最適な画像取得を妨げる可能性があるより深刻なケースでは、麻酔管理下での低用量のミダゾラムの投与が必須です。 頭部が動かない場合、CT ガントリーは、脳構造との関係が固定された固体参照システムのように動作します。 換言すれば、ＣＴスクリーンは２次元の定位フレームとして見ることができ、ＣＴスクリーンの各ピクセルは、スクリーン原点に対するＸ横座標およびＹ前後座標によって識別される脳の別個の部分を表す。 前交連 (AC) を含むスライスは、深さ = 0 (Z 座標) に任意に割り当てられます。各スライスの深さは、この点を基準にして計算されます (スライスの厚さは 1.25 mm)。 システムは、AC X、Y、および Z 座標 (Z = 0) と後交連 (PC) の座標を計算します。ここで、Z はスライス ゼロからの mm 単位の距離です。 AC と PC が同じスライス上にある場合、AC と PC の Z 座標はどちらもゼロに等しく、計算はより簡単になります。 最後に、CT スクリーンのマトリックス/FOV 比に基づいて、ピクセル単位の値がミリメートルに変換されます。 言い換えると、CT スクリーン上の脳画像の各ピクセルの X 値と Y 値が取得され、Z は、スライス 0 からの垂直距離として測定されたスライスの深さとして導出されます。最後に、研究者は AC-定位アトラスの原点である PC 中点と、画面の原点と定位アトラスの原点との間の単純な回転変換により、アトラスに登録された X、Y、および Z 座標 (ミリメートル単位) を取得できます。 CT アキシャル脳スライス (図 1)。

中央交連点に登録された定位アトラスから導出された Voa/Vop 複合体 (X = +/-12 mm、Y = 2 mm、Z = 2 mm) のターゲット座標は、対応する CT スライスに簡単に転置され、ターゲットは治療計画システム (Multiplan、Accuray Inc.) に描画されます。 言い換えると、CT スクリーンと患者の交連系との間の軸の回転変換により、アトラスから導出された定位座標を使用して、目に見えない機能的標的を可視化することができます。 また、CT 画像は MRI と融合され、推定されたターゲットの周囲の解剖学的構造に関する解剖学的詳細を取得します。

CT カウチの動きの高品質な制御はもちろん、上記の手順には必須であり、検査中の CT カウチの望ましくない動きは、Z 座標の精度に影響を与える可能性があります。 Voa/Vop 複合体が前交連を含むスライス (スライス 0) に比較的近い (スライス + 2mm) 場合でも、エラーの可能性を考慮する必要があります。

MRI (1 mm スライス、T1 シーケンス) が実行され、TC 画像とマージされます。 放射線外科計画。 ターゲットボリュームが特定され、重要な正常構造の輪郭が描かれた後、物理学者と協力して、サイバーナイフ治療計画システム (TPS) を使用した逆計画が実行され、治療計画が作成されます。

各治療に使用される治療計画は、PTV および重要な正常構造の線量 - 体積ヒストグラム (DVH) 分析を含む、体積と線量の分析に基づいています。

線量の選択 この手順の目的は、推定された標的に限定された損傷を引き起こすことです。 最初の 2 人の患者は 100% 等線量ラインまで 100 Gy の線量で治療され、3 番目と 4 番目の患者は 120 Gy で 100% 等線量ラインまでエスカレートされ、5 番目と 6 番目の患者は 130 Gy で治療されます。線量を 100% 等線量線まで上げてから、線量を 140 Gy まで上げます (7 回目と 8 回目)。

治療は単発の放射線手術として提供されます。

患者の評価 治療中の評価 患者は、Cyber​​Knife 放射線手術中に観察され、急性反応を含む耐性の記録とともに評価されます。

治療後の評価 患者は、放射線手術後3、6、12、18、および24か月後に次のように追跡されます。画像（CTおよび/またはMRI）が実行され、ターゲットサイズの変更が測定されます。

FTMTRS および/または UPDRS スコアが評価されます。 各フォローアップ訪問で、毒性が評価され、文書化されます。

定量分析は、治療前と治療後の FTMTRS スコアの数値差に基づいて行われます。

定性分析は、主に FTMTRS から引き出した Jancovich スパイラルの視覚的判断に基づいていました。

UPDRS モーターは、パーキンソン病 (PD) に罹患している患者に対しても評価されます。

治療およびフォローアップ期間中の疾患関連薬物投与 レボドパ等価日用量（LEDD）は、すべての観察期間中、暫定的に維持されます。 LEDD は、関連する症状の悪化に合わせて変更できます (無動症および/または硬直は振戦ではありません)。

統計的考察 記述統計 (平均、パーセンテージ、頻度など) は、量的変数に対して実行されます。

有害事象および放射線外科毒性 有害事象は、国立がん研究所の有害事象共通用語基準（NCI-CTCAE）バージョン 4 に従って等級付けされ、登録されます。

重篤な有害事象の停止基準。 2人以上の患者が治療に関連する、または治療との関係が疑われる重大な有害事象を示す場合、研究は終了します.

データ収集 患者には番号が割り当てられ、患者のデータは症例報告フォームに収集されます。 データには、各プロトコルの訪問からの情報が含まれ、タイムリーに完了します。