Radiocirugía cerebral profunda sin marco para el temblor invalidante resistente a los medicamentos. Estudio piloto de escalada de dosis (PRDBRS2)

ANTECEDENTES La lesión estereotáctica del tálamo y los ganglios basales para el tratamiento del temblor es un procedimiento bien conocido que, antes de la introducción de la estimulación cerebral profunda (DBS), generalmente se realizaba mediante procedimientos quirúrgicos estereotácticos.[16] Desde el primer informe de Leksell en 1951, se informó una experiencia positiva consistente en radiocirugía funcional con el bisturí de rayos gamma o aceleradores lineales.[4, 8, 11, 13, 14, 17, 18, 19, 21, 24, 25, 26, 27 ] CyberKnife (CK), (Accuray Inc., Sunnyvale, California, EE. UU.) permite una radiocirugía estereotáctica real sin marco de objetivos intracraneales reconocibles, como malformaciones arteriovenosas (MAV), tumores y nervio trigémino para el tratamiento de la neuralgia del trigémino.[1, 2, 3, 7, 9, 23] En comparación con la radiocirugía con marco, la radiocirugía sin marco es un procedimiento sin dolor que ofrece la ventaja de un mejor cumplimiento del paciente al evitar la anestesia local y la incomodidad debido al uso del marco durante el período. del tiempo necesario para todo el procedimiento.

La literatura actual sobre radiocirugía funcional basada en marcos (principalmente basada en tratamientos con bisturí de rayos gamma) muestra que, si bien se ha utilizado efectivamente una dosis media de 140 Gy, la toxicidad aumenta con dosis más altas. Además, la dosis efectiva mínima nunca se ha informado [8, 10, 15, 25].

Basado en el hecho de que la distribución de dosis 3D con Gamma Knife muestra algunas diferencias sutiles pero sustanciales con Cyberknife, los investigadores eligieron una dosis de prescripción más baja en comparación con los datos de la literatura al realizar nuestros primeros intentos para tratar los trastornos del movimiento.

En particular, se identificó la dosis de prescripción como dosis mínima eficaz para un trastorno funcional como la neuralgia del trigémino.

En ese momento no se habían informado experiencias anteriores con CyberKnife. Los dos primeros pacientes tratados en nuestra Institución con estas dosis más bajas de tratamiento (75 y 90 Gy respectivamente) [28] tuvieron resultados notablemente positivos, lo que nos lleva a considerar la eficacia relativa real de las dosis bajas.

La dosis mínima efectiva para realizar una talamotomía se eligió en consecuencia, elaborando un ensayo clínico de escalada de dosis en lugar de un protocolo de dosis de desescalada.

En particular, el protocolo se inició con una dosis de 75 Gy y llegó a una dosis de 90 Gy.

El análisis de los resultados de este ensayo destacó la ausencia de control de los temblores, pero también confirmó la seguridad absoluta de las dosis seleccionadas (no se informó toxicidad).

Por ello, el objetivo del presente estudio es continuar la experiencia para definir la dosis mínima efectiva al realizar una talamotomía radioquirúrgica sin marco segura.

Además, la radiocirugía de objetivos invisibles para tratar los trastornos del movimiento y el dolor intratable siguen siendo hasta ahora el dominio de los procedimientos basados ​​en marcos, debido a la necesidad de un sistema de referencia sólido registrado en la línea comisura anterior-comisura posterior (AC-PC), que permite el uso de atlas estereotácticos.

En este estudio, los investigadores quieren confirmar la precisión del método matemático previamente definido (que utiliza coordenadas estereotácticas derivadas de atlas) para realizar radiocirugía segura sin marco de objetivos invisibles.

DISEÑO DEL ESTUDIO Estudio longitudinal de intervención. El proyecto es un estudio de escalada de dosis (estudio de fase II). Se evaluará el efecto del tratamiento en términos de control del temblor.

En particular, se evaluarán las diferencias entre la puntuación del ítem de temblor antes y después del tratamiento.

También se considerará la apariencia radiológica (MRI/CT) de una necrosis por radiación en el sitio de tratamiento, así como las toxicidades.

El estudio terminará cuando se entreguen los 4 niveles de dosis.

EVALUACIÓN PREVIA AL TRATAMIENTO Historial médico previo y examen físico. Se realizará una historia clínica completa, un examen físico que incluya un examen neurológico detallado y una evaluación del estado funcional de Karnofsky.

Se evaluará la escala de calificación de temblores de Fahn Tolosa Marin (FTMTRS) para todos los pacientes.

La puntuación motora de la escala de calificación unificada de la enfermedad de Parkinson se utilizará para definir la gravedad de los síntomas solo en caso de enfermedad de Parkinson. Se verificará la falta de respuesta al tratamiento conservador. Se registrará cualquier cirugía previa, radioterapia previa y/o radiocirugía del cerebro.

La cirugía previa en el sitio de la lesión, la radioterapia previa y/o la radiocirugía del cerebro no impedirán que el paciente participe en el protocolo.

El análisis de riesgo del procedimiento quirúrgico será realizado por un neurocirujano experto.

PROCEDIMIENTO DE IMÁGENES PREVIOS AL TRATAMIENTO Siempre se adquirirá una tomografía computarizada de alta calidad de 1 mm de espesor y una resonancia magnética dedicada.

Cuando sea posible, se utilizará una resonancia magnética 3tesla. Las imágenes multimodales se fusionarán y luego se exportarán al sistema de planificación del tratamiento (TPS) de CK.

RADIOCIRUGÍA CYBERKNIFE La selección del objetivo. El objetivo de tratamiento seleccionado preferentemente serán los núcleos VoO-VoP del tálamo. La elección de VoA (12-13 mm lateral a la línea media, 2 mm anterior al punto medio comisural y 2 mm superior al plano comisural) pretendía disminuir el riesgo de variabilidad anatómica en estos pacientes. De hecho, este objetivo está relativamente lejos de las fibras motoras que discurren en el brazo posterior de la cápsula interna y lejos de otros núcleos "elocuentes".

Los núcleos VIM se pueden considerar por la similitud de las características principales. Definición de objetivos y registro de atlas estereotáctico de las imágenes de TC. Durante la tomografía computarizada, es fundamental que la cabeza del paciente permanezca en una posición fija para evitar artefactos de movimiento. Para los pacientes se obtendrán imágenes de alta calidad sujetando la cabeza del paciente con una máscara termoplástica estándar y adquiriendo las imágenes muy rápidamente, siempre menos de 40 segundos con el equipo de TC en nuestro poder (Light Speed ​​Ultra, General Electric, Fairfield, Connecticut , EE.UU). Puede ser necesaria una sedación leve en algunos casos con temblor de cabeza. En los casos más graves, en los que los movimientos del cuerpo y/o de la cabeza pudieran impedir una óptima adquisición de la imagen, es obligatoria la administración de Midazolam a dosis bajas bajo control anestesiológico. Si la cabeza está inmóvil, el pórtico de TC se comporta como un sistema de referencia sólido con relaciones fijas con las estructuras cerebrales. En otras palabras, la pantalla de TC puede verse como un marco estereotáctico bidimensional y cada píxel de la pantalla de TC representa una parte discreta del cerebro identificada por las coordenadas X lateral e Y anteroposterior al origen de la pantalla. El corte que contiene la comisura anterior (AC) se asigna arbitrariamente a profundidad = 0 (coordenada Z); la profundidad de cada corte se calcula con respecto a este punto (los cortes tienen un grosor de 1,25 mm). El sistema calcula las coordenadas AC X, Y y Z (Z = 0) y las coordenadas de la comisura posterior (PC) donde Z es la distancia en mm desde el corte cero. En los casos en los que AC y PC se encuentran en el mismo corte, las coordenadas Z de AC y PC son iguales a cero y los cálculos son más fáciles. Finalmente, los valores en píxeles se convierten en milímetros en función de la relación matriz/FOV de la pantalla CT. En otras palabras, se obtienen los valores X e Y de cada píxel de la imagen del cerebro en la pantalla de TC y Z se deriva como la profundidad del corte medida como la distancia vertical desde el corte 0. Finalmente, los investigadores calculan las coordenadas del AC- El punto medio de PC, que es el origen del atlas estereotáctico, y una rototraducción simple entre el origen de la pantalla y el origen del atlas estereotáctico nos permite obtener las coordenadas X, Y y Z registradas en el atlas en milímetros de cada punto en el Cortes axiales de TC de cerebro (fig. 1).

Las coordenadas del objetivo del complejo Voa/Vop ( X = +/-12 mm , Y = 2 mm , Z = 2 mm ) derivadas de los atlas estereotácticos registrados en el punto medio de la comisura se transponen fácilmente al corte de TC correspondiente y el objetivo es basado en el sistema de planificación del tratamiento (Multiplan, Accuray Inc.). En otras palabras, la rotación de los ejes entre la pantalla de TC y el sistema comisural del paciente permite el uso de coordenadas estereotácticas derivadas del atlas para hacer visible el objetivo funcional invisible. Las imágenes de CT también se fusionarán con MRI para obtener más detalles anatómicos sobre las estructuras anatómicas que rodean el objetivo estimado.

El control de alta calidad de los movimientos de la camilla de TC es, por supuesto, obligatorio para el procedimiento descrito anteriormente y los posibles movimientos no deseados de la camilla de TC durante el examen podrían afectar la precisión de la coordenada Z; incluso si el complejo Voa/Vop está relativamente cerca (corte + 2 mm) del corte que contiene la comisura anterior (corte 0), se deben tener en cuenta los posibles errores.

Se realizará una resonancia magnética (corte de 1 mm, secuencia T1) y se fusionará con imágenes de TC. Planificación radioquirúrgica. Después de que se identifique el volumen objetivo y se contorneen las estructuras normales críticas, junto con un físico, se realizará una planificación inversa utilizando el sistema de planificación de tratamiento CyberKnife (TPS) para producir un plan de tratamiento.

El plan de tratamiento utilizado para cada tratamiento se basará en un análisis de los volúmenes y las dosis, incluidos los análisis de histograma de dosis-volumen (DVH) del PTV y las estructuras normales críticas.

Selección de dosis El objetivo de este procedimiento es causar una lesión confinada al objetivo estimado. Los 2 primeros pacientes serán tratados con una dosis de 100 Gy hasta la línea de isodosis del 100 %, el 3.° y el 4.° paciente se escalarán con 120 Gy hasta la línea de isodosis del 100 %, el 5.° y el 6.° paciente serán tratados con 130 Gy hasta la línea de isodosis del 100 % y luego se aumentará la dosis a 140 Gy (7 y 8).

El tratamiento se administrará como una radiocirugía de un solo disparo.

EVALUACIONES DEL PACIENTE Evaluación durante el tratamiento Los pacientes serán vistos y evaluados durante la radiocirugía CyberKnife con documentación de tolerancia, incluida la reacción aguda.

Evaluación posterior al tratamiento Los pacientes serán seguidos de la siguiente manera 3, 6, 12, 18 y 24 meses después de la radiocirugía. Se realizarán imágenes (CT y/o MRI) y se medirá la modificación del tamaño del objetivo.

Se evaluará la puntuación de FTMTRS y/o UPDRS. En cada visita de seguimiento, se evaluará y documentará la toxicidad. Criterios para la respuesta al temblor La evaluación del control del temblor se basará en el análisis cuantitativo/cualitativo de las características gráficas/puntuación de la escala de valoración del temblor antes y después del tratamiento.

El análisis cuantitativo se basará en las diferencias numéricas entre la puntuación FTMTRS antes y después del tratamiento.

El análisis cualitativo se basó principalmente en el juicio visual del dibujo en espiral de Jancovich de la FTMTRS.

El motor UPDRS también se evaluará para pacientes afectados por la enfermedad de Parkinson (EP).

ADMINISTRACIÓN DE MEDICAMENTOS RELACIONADOS CON ENFERMEDADES DURANTE EL PERÍODO DE TRATAMIENTO Y SEGUIMIENTO La dosis diaria equivalente de levodopa (LEDD) se mantendrá tentativamente durante todo el período de observación. LEDD podría modificarse por un empeoramiento relevante de los síntomas (acinesia y/o rigidez no por temblor).

CONSIDERACIÓN ESTADÍSTICA Se realizará estadística descriptiva (media, porcentaje, frecuencia, etc.) sobre variables cuantitativas

EVENTOS ADVERSOS Y TOXICIDAD DE LA RADIOCIRUGÍA Los eventos adversos se calificarán y registrarán de acuerdo con los Criterios de Terminología Común para Eventos Adversos (NCI-CTCAE) del Instituto Nacional del Cáncer, versión 4.

Criterios de detención por evento adverso grave. El estudio se cerrará si más de 2 pacientes presentan un evento adverso grave relacionado o sospechado de una relación con el tratamiento.

RECOPILACIÓN DE DATOS A los pacientes se les asignará un número y sus datos se recopilarán en un Formulario de informe de casos. Los datos incluirán información de cada visita de protocolo y se completarán de manera oportuna.