Radiocirurgia sem estrutura cerebral profunda para tremor invalidante resistente a drogas. Estudo Piloto de Escalonamento de Dose (PRDBRS2)

ANTECEDENTES A lesão estereotáxica do tálamo e dos gânglios da base para o tratamento do tremor é um procedimento bem conhecido que, antes da introdução da estimulação cerebral profunda (DBS), geralmente era realizado usando procedimentos cirúrgicos estereotáxicos.[16] Experiência positiva consistente em radiocirurgia funcional usando o Gamma Knife ou aceleradores lineares foi relatada desde o primeiro relato de Leksell em 1951.[4, 8, 11, 13, 14, 17, 18, 19, 21, 24, 25, 26, 27 ] CyberKnife (CK), (Accuray Inc., Sunnyvale, Califórnia, EUA) permite uma radiocirurgia estereotáxica real sem moldura de alvos intracranianos reconhecíveis, como malformações arteriovenosas (MAVs), tumores e nervo trigêmeo para o tratamento da neuralgia do trigêmeo.[1, 2, 3, 7, 9, 23] Quando comparada com a radiocirurgia baseada em armação, a radiocirurgia sem armação é um procedimento indolor que oferece a vantagem de uma melhor adesão do paciente ao evitar a anestesia local e o desconforto devido ao uso da armação durante o período de tempo necessário para todo o procedimento.

A literatura atual sobre radiocirurgia baseada em estrutura funcional (principalmente baseada em tratamentos com Gamma Knife) mostra que, embora uma dose média de 140 Gy tenha sido usada com eficácia, a toxicidade aumenta com doses mais altas. Além disso, a dose mínima eficaz nunca foi relatada [8, 10, 15, 25].

Com base no fato de que a distribuição de dose 3D com Gamma Knife mostra algumas diferenças sutis, mas substanciais, com o Cyberknife, os investigadores escolheram uma dose de prescrição mais baixa em comparação com os dados da literatura ao realizar nossas primeiras tentativas de tratar distúrbios do movimento.

Particularmente, foi identificada a dose prescrita como a dose efetiva mínima para um distúrbio funcional, como a neuralgia do trigêmeo.

Naquela época, nenhuma experiência anterior com o CyberKnife havia sido relatada. Os dois primeiros pacientes tratados em nossa Instituição usando essas doses de tratamento mais baixas (75 e 90 Gy, respectivamente) [28] tiveram resultados notavelmente positivos, levando-nos a considerar a real eficácia relativa de baixas doses.

A dose efetiva mínima para realizar uma talamotomia foi escolhida de acordo, desenhando um ensaio clínico de escalonamento de dose em vez de um protocolo de descalonamento de dose.

Particularmente, o protocolo iniciou com uma dose de 75 Gy e chegou a uma dose de 90 Gy.

A análise dos resultados deste estudo destacou a ausência de controle do tremor, mas também confirmou a segurança absoluta das doses selecionadas (sem toxicidade relatada).

Para isso, o objetivo do presente estudo é dar continuidade à experiência para definir a dose efetiva mínima ao realizar uma talamotomia radiocirúrgica segura sem armação.

Além disso, a radiocirurgia de alvos invisíveis para tratar distúrbios do movimento e dor intratável ainda são domínio de procedimentos baseados em quadros, devido à necessidade de um sistema de referência sólido registrado na linha comissura anterior-comissura posterior (AC-PC), que permite o uso de atlas estereotáxicos.

Neste estudo, os investigadores querem confirmar a precisão do método matemático previamente definido (que usa coordenadas estereotáxicas derivadas do atlas) para realizar radiocirurgia sem moldura segura de alvos invisíveis.

FORMA DE ESTUDO Estudo longitudinal, intervencional. O projeto é um estudo de escalonamento de dose (estudo de fase II). O efeito do tratamento em termos de controle do tremor será avaliado.

Particularmente, serão avaliadas as diferenças entre a pontuação do item tremor pré e pós-tratamento.

A aparência radiológica (MRI/CT) de uma necrose de radiação no local de tratamento, bem como as toxicidades, também serão consideradas.

O estudo terminará quando os 4 níveis de dose forem administrados.

AVALIAÇÃO PRÉ-TRATAMENTO Histórico médico e exame físico prévios. Serão realizados histórico completo, exame físico incluindo um exame neurológico detalhado e avaliação do estado de desempenho de Karnofsky.

A escala de classificação de tremor de Fahn Tolosa Marin (FTMTRS) será avaliada para todos os pacientes.

A pontuação motora da escala unificada de classificação da doença de Parkinson será utilizada para definir a gravidade dos sintomas apenas em caso de doença de Parkinson. A falta de resposta ao tratamento conservador será verificada. Qualquer cirurgia anterior, radioterapia anterior e/ou radiocirurgia do cérebro serão registradas.

Cirurgia prévia no local da lesão, radioterapia prévia e/ou radiocirurgia cerebral não impedirão a participação do paciente no protocolo.

A análise de risco do procedimento cirúrgico será expressa por um cirurgião neurológico especializado.

PROCEDIMENTO DE IMAGEM PRÉ-TRATAMENTO Uma tomografia computadorizada de alta qualidade com espessura de 1 mm e uma ressonância magnética dedicada serão sempre adquiridas.

Quando possível, uma ressonância magnética de 3tesla será utilizada. As imagens de multimodalidade serão fundidas e depois exportadas para o sistema de planejamento de tratamento CK (TPS).

RADIOCIRURGIA CYBERKNIFE A seleção do alvo. O alvo de tratamento preferencialmente selecionado serão os núcleos VoO-VoP do Tálamo o risco de variabilidade anatômica nesses pacientes. Na verdade, esse alvo está relativamente longe das fibras motoras que correm no ramo posterior da cápsula interna e longe de outros núcleos "eloquentes".

Os núcleos VIM podem ser considerados devido à semelhança das características principais. Definição do alvo e registro do atlas estereotáxico das imagens de TC. Durante a tomografia computadorizada, é fundamental que a cabeça do paciente permaneça em uma posição fixa para evitar artefatos de movimento. Para os pacientes, imagens de alta qualidade serão obtidas restringindo a cabeça do paciente usando uma máscara termoplástica padrão e adquirindo as imagens muito rapidamente, sempre menos de 40 segundos com o equipamento de TC em nossa posse (Light Speed ​​Ultra, General Electric, Fairfield, Connecticut , EUA). Sedação leve pode ser necessária em alguns casos com tremor de cabeça. Em casos mais graves, nos quais os movimentos do corpo e/ou da cabeça podem impedir uma ótima aquisição de imagem, a administração de baixa dosagem de Midazolam sob controle anestesiológico é obrigatória. Se a cabeça estiver imóvel, o gantry da TC se comporta como um sistema de referência sólido com relações fixas com as estruturas cerebrais. Em outras palavras, a tela de TC pode ser vista como um quadro estereotáxico bidimensional e cada pixel da tela de TC representa uma parte discreta do cérebro identificada pelas coordenadas X lateral e Y ântero-posterior à origem da tela. O corte contendo a comissura anterior (AC) é atribuído arbitrariamente à profundidade = 0 (coordenada Z); a profundidade de cada fatia é calculada em relação a este ponto (as fatias têm 1,25 mm de espessura). O sistema calcula as coordenadas AC X, Y e Z (Z = 0) e as coordenadas da comissura posterior (PC), onde Z é a distância em mm do corte zero. Nos casos em que AC e PC estão na mesma fatia, as coordenadas AC e PC Z são iguais a zero e os cálculos são mais fáceis. Finalmente, os valores em pixels são convertidos em milímetros com base na relação matriz/FOV da tela CT. Em outras palavras, os valores X e Y de cada pixel da imagem cerebral na tela de TC são obtidos e Z é derivado como a profundidade da fatia medida como a distância vertical da fatia 0. Finalmente, os investigadores calculam as coordenadas do AC- O ponto médio do PC, que é a origem do atlas estereotáxico, e uma simples rototranslação entre a origem da tela e a origem do atlas estereotáxico nos permite obter as coordenadas X, Y e Z registradas pelo atlas em milímetros de cada ponto no Cortes axiais do cérebro por TC (Fig. 1).

As coordenadas alvo do complexo Voa/Vop ( X = +/-12 mm , Y = 2 mm , Z = 2 mm) derivadas dos atlas estereotáxicos registrados no ponto comissural médio são facilmente transpostas para o corte CT correspondente e o alvo é desenhado no sistema de planejamento de tratamento (Multiplan, Accuray Inc.). Em outras palavras, a rototranslação dos eixos entre a tela da TC e o sistema comissural do paciente permite o uso de coordenadas estereotáxicas derivadas do atlas para tornar visível o alvo funcional invisível. As imagens de TC também serão fundidas com RM para obter mais detalhes anatômicos sobre as estruturas anatômicas ao redor do alvo estimado.

É claro que o controle de alta qualidade dos movimentos da mesa de TC é obrigatório para o procedimento descrito acima e possíveis movimentos indesejados da mesa de TC durante o exame podem afetar a precisão da coordenada Z; mesmo que o complexo Voa/Vop esteja relativamente próximo (corte + 2mm) do corte que contém a comissura anterior (corte 0) , possíveis erros devem ser levados em consideração.

Uma ressonância magnética (corte de 1 mm, sequência T1) será realizada e mesclada com imagens de TC. Planejamento radiocirúrgico. Depois que o volume alvo será identificado e as estruturas normais críticas serão contornadas, em conjunto com um físico, o planejamento inverso usando o sistema de planejamento de tratamento CyberKnife (TPS) será realizado para produzir um plano de tratamento.

O plano de tratamento usado para cada tratamento será baseado em uma análise dos volumes e doses, incluindo análises de histograma dose-volume (DVH) do PTV e estruturas normais críticas.

Seleção de doses O objetivo deste procedimento é causar uma lesão confinada ao alvo estimado. Os 2 primeiros pacientes serão tratados com uma dose de 100 Gy até a linha de isodose de 100%, o 3º e o 4º paciente serão escalados com 120 Gy até a linha de isodose de 100%, o 5º e o 6º paciente serão tratados com 130 Gy para a linha de isodose de 100% e, em seguida, a dose será aumentada para 140 Gy será utilizada (7º e 8º).

O tratamento será administrado como uma radiocirurgia de dose única.

AVALIAÇÃO DO PACIENTE Avaliação durante o tratamento Os pacientes serão vistos e avaliados durante a radiocirurgia CyberKnife com documentação de tolerância, incluindo reação aguda.

Avaliação Após o Tratamento Os pacientes serão acompanhados da seguinte forma 3, 6, 12, 18 e 24 meses após a radiocirurgia. Imagens (TC e/ou RM) serão realizadas e a modificação do tamanho do alvo será medida.

A pontuação FTMTRS e/ou UPDRS será avaliada. Em cada visita de acompanhamento, a toxicidade será avaliada e documentada Critérios para resposta ao tremor A avaliação do controle do tremor será baseada na análise quantitativa/qualitativa da pontuação/características gráficas da escala de classificação do tremor pré e pós-tratamento.

A análise quantitativa será baseada nas diferenças numéricas entre o escore FTMTRS pré e pós-tratamento.

A análise qualitativa baseou-se principalmente no julgamento visual do desenho espiral de Jancovich do FTMTRS.

O motor UPDRS também será avaliado para pacientes acometidos pela Doença de Parkinson (DP).

ADMINISTRAÇÃO DE MEDICAMENTOS RELACIONADOS À DOENÇA DURANTE O PERÍODO DE TRATAMENTO E ACOMPANHAMENTO A Dose Diária Equivalente de Levodopa (LEDD) será provisoriamente mantida durante todo o período de observação. O LEDD pode ser modificado para uma piora relevante dos sintomas (acinesia e/ou rigidez não para tremor).

CONSIDERAÇÕES ESTATÍSTICAS Estatística descritiva (média, porcentagem, frequência, etc.) será realizada em variáveis ​​quantitativas

EVENTOS ADVERSOS E TOXICIDADE DE RADIOCIRURGIA Os eventos adversos serão classificados e registrados de acordo com o National Cancer Institute, Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI-CTCAE) versão 4.

Critérios de parada de Evento Adverso Grave. O estudo será encerrado se mais de 2 pacientes apresentarem eventos adversos graves relacionados ou suspeitos de relação com o tratamento.

COLETA DE DADOS Os pacientes receberão um número e seus dados serão coletados em um Formulário de Relato de Caso. Os dados incluirão informações de cada visita de protocolo e serão preenchidos em tempo hábil.