Deep Brain Frameless Radiosurgery for Drug Resistant Invalidating Tremor. Doseskaleringspilotstudie (PRDBRS2)

BAKGRUND Den stereotaktiska lesionen av talamus och basala ganglier för behandling av tremor är en välkänd procedur som, innan införandet av djup hjärnstimulering (DBS), vanligtvis utfördes med stereotaktiska kirurgiska procedurer.[16] Genomgående positiva erfarenheter av funktionell strålkirurgi med Gamma Knife eller linjäracceleratorer har rapporterats sedan den första rapporten av Leksell 1951.[4, 8, 11, 13, 14, 17, 18, 19, 21, 24, 25, 26, 27 ] CyberKnife (CK), (Accuray Inc., Sunnyvale, Kalifornien, USA) tillåter en verklig ramlös stereotaktisk strålkirurgi av igenkännbara intrakraniella mål såsom arteriovenösa missbildningar (AVM), tumörer och trigeminusnerven för behandling av trigeminusneuralgi.[1, 2, 3, 7, 9, 23] Jämfört med rambaserad strålkirurgi är ramlös strålkirurgi en smärtfri procedur som erbjuder fördelen av en bättre patientens följsamhet genom att undvika lokalbedövning och obehag som beror på att bära ramen under perioden tid som behövs för hela proceduren.

Den nuvarande litteraturen om funktionell rambaserad strålkirurgi (huvudsakligen baserad på Gamma Knife-behandlingar) visar att medan en medeldos på 140 Gy har använts effektivt, ökar toxiciteten med högre doser. Dessutom har den minimala effektiva dosen aldrig rapporterats [8, 10, 15, 25].

Baserat på det faktum att 3D-dosfördelningen med Gamma Knife visar några subtila men betydande skillnader med Cyberknife, valde utredarna en lägre receptbelagd dos jämfört med litteraturdata när de utförde våra första försök att behandla rörelsestörningar.

Speciellt den receptbelagda dosen som den minsta effektiva dosen för en funktionell störning som trigeminusneuralgi identifierades.

Vid den tiden hade inga tidigare CyberKnife-upplevelser rapporterats. De två första patienterna som behandlades på vår institution genom att använda dessa lägre behandlingsdoser (75 respektive 90 Gy) [28] hade anmärkningsvärt positiva resultat vilket fick oss att överväga den verkliga relativa effektiviteten av låga doser.

Den minsta effektiva dosen för att utföra en talamotomi valdes i enlighet därmed, genom att rita en dosökningsstudie snarare än ett dosprotokoll för nedtrappning.

Speciellt började protokollet med en dos på 75 Gy och nådde en dos på 90 Gy.

Analysen av resultaten från denna studie visade på frånvaron av tremorkontroll men bekräftade också den absoluta säkerheten för de valda doserna (ingen rapporterad toxicitet).

För detta är syftet med föreliggande studie att fortsätta erfarenheten att definiera den minsta effektiva dosen vid utförande av en säker ramlös radiokirurgisk talamotomi.

Dessutom är strålkirurgi av osynliga mål för att behandla rörelsestörningar och svårbehandlad smärta än så länge fortfarande domänen för rambaserade procedurer, på grund av behovet av ett solidt referenssystem registrerat på anterior commissure-posterior commissure (AC-PC) linje, vilket möjliggör användningen av stereotaktiska atlaser.

I denna studie vill utredarna bekräfta precisionen hos den tidigare definierade matematiska metoden (som använder atlas-härledda stereotaktiska koordinater) för att utföra säker ramlös strålkirurgi av osynliga mål.

STUDIEDESIGN Longitudinell, interventionell studie. Projektet är en dosökningsstudie (fas II-studie). Effekten av behandlingen med avseende på tremorkontroll kommer att utvärderas.

Särskilt kommer skillnaderna mellan tremorpoäng före och efter behandling att utvärderas.

Det radiologiska (MRT/CT) utseendet av en strålningsnekros på behandlingsplatsen samt toxiciteterna kommer också att beaktas.

Studien avslutas när de 4 dosnivåerna kommer att levereras.

UTVÄRDERING FÖRE BEHANDLINGEN Tidigare medicinsk historia och fysisk undersökning. Fullständig anamnes, fysisk undersökning inklusive en detaljerad neurologisk undersökning och utvärdering av Karnofsky Performance Status kommer att utföras.

Fahn Tolosa Marin tremor rating scale (FTMTRS) kommer att bedömas för alla patienter.

Den enhetliga klassificeringsskalan för Parkinsons sjukdom kommer endast att användas för att definiera symtomens svårighetsgrad endast i fall av Parkinsons sjukdom. Svarslöshet på konservativ behandling kommer att verifieras. Eventuell tidigare operation, tidigare strålbehandling och/eller strålkirurgi av hjärnan kommer att registreras.

Tidigare operation på platsen för lesionen, tidigare strålbehandling och/eller strålkirurgi av hjärnan kommer inte att hindra patienten från att delta i protokollet.

Riskanalys av operationsprocedur kommer att göras av en skicklig neurologisk kirurg.

FÖRBEHANDLINGSPROCEDUR En 1 mm tjock högkvalitativ CT-skanning och en dedikerad MRT kommer alltid att erhållas.

När det är möjligt kommer en 3tesla MRT att användas. Multimodalitetsbilderna smälts samman och exporteras sedan till CK-behandlingsplaneringssystemet (TPS).

CYBERKNIFE RADIOSURGERY Målvalet. Det föredragna målet för behandlingen kommer att vara VoO-VoP-kärnorna i Thalamous. Valet av VoA (12-13 mm lateralt till mittlinjen, 2 mm anteriort till mittkommissuralpunkten och 2 mm överlägset kommissuralplanet) var avsett att minska risken för anatomisk variation hos dessa patienter. Faktum är att detta mål är relativt långt från de motoriska fibrerna som löper i den bakre delen av den inre kapseln och långt från andra "vältalande" kärnor.

VIM-kärnorna kan övervägas på grund av likheten mellan huvuddragen. Måldefinition och stereotaktisk atlasregistrering av CT-bilderna. Under CT-skanning är det viktigt att patientens huvud förblir i en fast position för att undvika rörelseartefakter. För patienterna kommer högkvalitativa bilder att erhållas genom att hålla fast patientens huvud med en standard termoplastisk mask och ta bilderna mycket snabbt, alltid mindre än 40 sekunder med CT-utrustningen i vår ägo (Light Speed ​​Ultra, General Electric, Fairfield, Connecticut , USA). Mild sedering kan vara nödvändig i vissa fall med huvudskakningar. I svårare fall, där kropps- och/eller huvudrörelser kan förhindra en optimal bildupptagning, är administrering av lågdos av Midazolam under anestesiologisk kontroll obligatorisk. Om huvudet är orörligt beter sig CT-portalen som ett solidt referenssystem med fasta relationer till hjärnans strukturer. Med andra ord kan CT-skärmen ses som en tvådimensionell stereotaktisk ram och varje pixel på CT-skärmen representerar en diskret del av hjärnan identifierad av X laterala och Y antero-posteriora koordinater till skärmens ursprung. Skivan som innehåller den främre kommissuren (AC) tilldelas godtyckligt till djup = 0 (Z-koordinat); djupet för varje skiva beräknas i förhållande till denna punkt (skivorna är 1,25 mm tjocka). Systemet beräknar AC X-, Y- och Z-koordinaterna (Z = 0) och koordinaterna för den bakre kommissuren (PC) där Z är avståndet i mm från skivan noll. I de fall där AC och PC ligger på samma skiva är AC- och PC Z-koordinaterna båda lika med noll och beräkningarna är lättare. Slutligen omvandlas värdena i pixlar till millimeter baserat på matris/FOV-förhållandet på CT-skärmen. Med andra ord erhålls X- och Y-värden för varje pixel i hjärnbilden på CT-skärmen och Z härleds som djupet på skivan mätt som det vertikala avståndet från skivan 0. Slutligen beräknar utredarna koordinaterna för AC- PC-midpunkt, som är ursprunget till den stereotaktiska atlasen, och en enkel rototranslation mellan skärmens ursprung och den stereotaktiska atlasens ursprung gör att vi kan erhålla atlasregistrerade X-, Y- och Z-koordinater i millimeter av varje punkt på CT axiella hjärnskivor (Fig. 1).

Målkoordinater för Voa/Vop-komplex (X = +/-12 mm, Y = 2 mm, Z = 2 mm) härledda från de stereotaktiska atlaserna registrerade till mitten av kommissuralpunkten transponeras enkelt till motsvarande CT-skiva och målet är dras på dosplaneringssystemet (Multiplan, Accuray Inc.). Med andra ord tillåter axlarnas rotationstranslation mellan CT-skärmen och patientens kommissurala system användning av atlas-härledda stereotaktiska koordinater för att göra det osynliga funktionella målet synligt. CT-bilderna kommer också att sammansmältas med MRT för att få fler anatomiska detaljer om de anatomiska strukturerna som omger det uppskattade målet.

Högkvalitativ kontroll av CT-soffans rörelser är naturligtvis obligatoriskt för den ovan beskrivna proceduren och eventuella oönskade rörelser av CT-soffan under undersökningen kan påverka Z-koordinatens precision; även om Voa/Vop-komplexet är relativt nära (skiva + 2 mm) skivan som innehåller den främre kommissuren (skiva 0), måste eventuella fel beaktas.

En MRT (1 mm skiva, T1-sekvens) kommer att utföras och slås samman med TC-bilder. Radiokirurgisk planering. Därefter kommer målvolymen att identifieras och de kritiska normala strukturerna kommer att kontureras, i samarbete med en fysiker, kommer omvänd planering med CyberKnife Treatment Planning System (TPS) att utföras för att ge en behandlingsplan.

Behandlingsplanen som används för varje behandling kommer att baseras på en analys av volymerna och doserna inklusive dos-volym histogram (DVH) analyser av PTV och kritiska normala strukturer.

Val av dos Syftet med denna procedur är att orsaka en lesion begränsad till det uppskattade målet. De första 2 patienterna kommer att behandlas med en dos på 100 Gy till 100 % isodoslinjen, den 3:e och den 4:e patienten kommer att eskaleras med 120 Gy till 100 % isodoslinjen, den 5:e och 6:e patienten kommer att behandlas med 130 Gy till 100 % isodoslinjen och sedan kommer dosen att eskaleras till 140 Gy kommer att användas (7:e och 8:e).

Behandlingen kommer att ges som en enstaka strålkirurgi.

PATIENTBEDÖMNINGAR Utvärdering under behandling Patienterna kommer att ses och utvärderas under CyberKnife-radiokirurgi med dokumentation av tolerans, inklusive akut reaktion.

Utvärdering efter behandling Patienterna kommer att följas enligt följande 3, 6, 12, 18 och 24 månader efter strålkirurgi. Bilder (CT och/eller MRI) kommer att utföras och modifieringen av målstorleken kommer att mätas.

FTMTRS- och/eller UPDRS-poängen kommer att bedömas. Vid varje uppföljningsbesök kommer toxiciteten att utvärderas och dokumenteras. Kriterier för tremorrespons Tremorkontrollbedömningen kommer att baseras på den kvantitativa/kvalitativa analysen av skakvärdighetsskala/grafiska egenskaper före och efter behandling.

Den kvantitativa analysen kommer att baseras på de numeriska skillnaderna mellan FTMTRS-poäng före och efter behandling.

Den kvalitativa analysen baserades huvudsakligen på den visuella bedömningen av Jancovich-spiralteckningen från FTMTRS.

UPDRS-motorn kommer också att utvärderas för patienter som drabbats av Parkinsons sjukdom (PD).

SJUKDOMSRELATERAD LAKEMEDELADMINISTRERING UNDER BEHANDLING OCH UPPFÖLJNINGSPERIODEN Levodopa ekvivalent daglig dos (LEDD) kommer att upprätthållas preliminärt under hela observationsperioden. LEDD kan modifieras för en relevant försämring av symtomen (akinesi och/eller stelhet inte för tremor).

STATISTISKT ÖVERVÄGANDE Beskrivande statistik (medelvärde, procent, frekvens, etc.) kommer att utföras på kvantitativa variabler

BIVERKNINGAR OCH RADIOkirurgisk TOXICITET Biverkningar kommer att graderas och registreras enligt National Cancer Institute, Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI-CTCAE) version 4.

Kriterier för att stoppa allvarliga negativa händelser. Studien kommer att avslutas om fler än 2 patienter kommer att uppvisa allvarliga biverkningar relaterad till eller misstänkt för ett samband med behandlingen.

DATAINSAMLING Patienter kommer att tilldelas ett nummer och deras data kommer att samlas in på ett fallrapportformulär. Data kommer att innehålla information från varje protokollbesök och kommer att slutföras i tid.