Глубокая бескаркасная радиохирургия головного мозга при лекарственно-устойчивом инвалидирующем треморе. Экспериментальное исследование повышения дозы (PRDBRS2)

ПРЕДПОСЫЛКИ Стереотаксическое поражение таламуса и базальных ганглиев для лечения тремора является хорошо известной процедурой, которая до внедрения глубокой стимуляции мозга (ГСМ) обычно выполнялась с использованием стереотаксических хирургических процедур [16]. Постоянный положительный опыт функциональной радиохирургии с использованием гамма-ножа или линейных ускорителей был зарегистрирован с момента первого сообщения Leksell в 1951 году. ] CyberKnife (CK) (Accuray Inc., Саннивейл, Калифорния, США) позволяет проводить настоящую бескаркасную стереотаксическую радиохирургию распознаваемых внутричерепных целей, таких как артериовенозные мальформации (АВМ), опухоли и тройничный нерв, для лечения невралгии тройничного нерва.[1, 2, 3, 7, 9, 23] По сравнению с радиохирургией на основе каркаса, безрамная радиохирургия является безболезненной процедурой, которая дает преимущество в лучшем соблюдении пациентом режима лечения за счет отсутствия местной анестезии и дискомфорта, связанного с ношением каркаса в течение периода времени, необходимого для всей процедуры.

Существующая литература по функциональной каркасной радиохирургии (в основном основанной на лечении гамма-ножом) показывает, что, хотя средняя доза 140 Гр была эффективно использована, токсичность увеличивается с более высокими дозами. Более того, никогда не сообщалось о минимальной эффективной дозе [8, 10, 15, 25].

Основываясь на том факте, что 3D-распределение дозы с помощью Гамма-ножа показывает некоторые тонкие, но существенные различия с Кибер-ножом, исследователи выбрали более низкую прописанную дозу по сравнению с литературными данными при выполнении наших первых попыток лечения двигательных расстройств.

В частности, была определена предписанная доза как минимальная эффективная доза для функционального расстройства, такого как невралгия тройничного нерва.

В то время о предыдущих опытах использования Кибер-ножа не сообщалось. Первые два пациента, пролеченные в нашем учреждении с использованием этих более низких лечебных доз (75 и 90 Гр соответственно) [28], имели исключительно положительные результаты, что заставило нас задуматься о реальной относительной эффективности низких доз.

Соответственно была выбрана минимальная эффективная доза для выполнения таламотомии путем составления клинического исследования повышения дозы, а не протокола снижения дозы.

В частности, протокол начинался с дозы 75 Гр и достиг дозы 90 Гр.

Анализ результатов этого испытания выявил отсутствие контроля над тремором, но также подтвердил абсолютную безопасность выбранных доз (отсутствие токсичности).

В связи с этим целью настоящего исследования является продолжение опыта по определению минимальной эффективной дозы при выполнении безопасной бескаркасной радиохирургической таламотомии.

Более того, радиохирургия невидимых мишеней для лечения двигательных расстройств и непреодолимой боли до сих пор остается областью процедур на основе каркаса из-за необходимости надежной системы отсчета, зарегистрированной по линии передней-задней спайки (AC-PC), которая позволяет использование стереотаксических атласов.

В этом исследовании исследователи хотят подтвердить точность ранее определенного математического метода (который использует полученные из атласа стереотаксические координаты) для выполнения безопасной бескаркасной радиохирургии невидимых целей.

ДИЗАЙН ИССЛЕДОВАНИЯ Продольное, интервенционное исследование. Проект представляет собой исследование повышения дозы (исследование фазы II). Будет оцениваться эффект лечения с точки зрения контроля тремора.

В частности, будут оцениваться различия между показателями тремора до и после лечения.

Также будут учитываться радиологические (МРТ/КТ) признаки радиационного некроза в месте лечения, а также токсичность.

Исследование завершится, когда будут доставлены 4 уровня доз.

ОЦЕНКА ПЕРЕД ЛЕЧЕНИЕМ История болезни и медицинский осмотр. Будет проведен полный анамнез, физикальное обследование, включая подробное неврологическое обследование и оценка функционального статуса Карновски.

Шкала оценки тремора Fahn Tolosa Marin (FTMTRS) будет оцениваться для всех пациентов.

Моторный балл по единой шкале оценки болезни Паркинсона будет использоваться для определения тяжести симптомов только в случае болезни Паркинсона. Будет проверена неэффективность консервативного лечения. Любая предыдущая операция, предшествующая лучевая терапия и/или радиохирургия головного мозга будут зарегистрированы.

Предшествующая операция в месте поражения, предшествующая лучевая терапия и/или радиохирургия головного мозга не будут препятствовать участию пациента в протоколе.

Экспресс-анализ риска хирургической процедуры будет проведен опытным хирургом-неврологом.

ПРОЦЕДУРА ИЗОБРАЖЕНИЯ ПЕРЕД ПРОЦЕДУРОЙ Всегда проводится высококачественная компьютерная томография толщиной 1 мм и специальное МРТ.

По возможности будет использоваться МРТ мощностью 3 тесла. Мультимодальные изображения будут объединены, а затем экспортированы в систему планирования лечения CK (TPS).

РАДИОХИРУРГИЯ КИБЕРНОЖ Выбор цели. Предпочтительной целью лечения будут ядра VoO-VoP таламуса. Выбор VoA (12-13 мм латеральнее средней линии, 2 мм кпереди от средней комиссуральной точки и 2 мм выше комиссуральной плоскости) был направлен на уменьшение риск анатомической изменчивости у этих пациентов. На самом деле эта мишень находится относительно далеко от двигательных волокон, идущих в задней ножке внутренней капсулы, и далеко от других «красноречивых» ядер.

Ядра VIM можно рассматривать из-за сходства основных признаков. Определение цели и регистрация стереотаксического атласа КТ-изображений. Во время компьютерной томографии очень важно, чтобы голова пациента оставалась в фиксированном положении, чтобы избежать артефактов движения. Для пациентов высококачественные изображения будут получены путем фиксации головы пациента с помощью стандартной термопластической маски и получения изображений очень быстро, всегда менее чем за 40 секунд, с помощью имеющегося в нашем распоряжении оборудования КТ (Light Speed ​​Ultra, General Electric, Fairfield, Connecticut). , США). В некоторых случаях с тремором головы может потребоваться легкая седация. В более тяжелых случаях, когда движения тела и/или головы могут помешать получению оптимального изображения, обязательно введение низких доз мидазолама под контролем анестезиолога. Если голова неподвижна, КТ-гентри ведет себя как твердая референсная система с фиксированными связями со структурами мозга. Другими словами, КТ-экран можно рассматривать как двумерный стереотаксический кадр, и каждый пиксель КТ-экрана представляет собой дискретную часть мозга, идентифицируемую X латеральными и Y переднезадними координатами относительно начала экрана. Срезу, содержащему переднюю комиссуру (AC), произвольно назначается глубина = 0 (координата Z); глубина каждого среза рассчитывается относительно этой точки (срезы имеют толщину 1,25 мм). Система вычисляет координаты AC X, Y и Z (Z = 0) и координаты задней комиссуры (PC), где Z — расстояние в мм от нуля среза. В тех случаях, когда AC и PC лежат на одном срезе, координаты Z AC и PC равны нулю, и вычисления проще. Наконец, значения в пикселях преобразуются в миллиметры на основе соотношения матрицы и поля зрения на экране компьютерной томографии. Другими словами, получают значения X и Y каждого пикселя изображения мозга на экране КТ, а Z получают как глубину среза, измеренную как расстояние по вертикали от среза 0. Наконец, исследователи вычисляют координаты AC- Средняя точка ПК, которая является исходной точкой стереотаксического атласа, и простой ротоперевод между исходной точкой экрана и исходной точкой стереотаксического атласа позволяют нам получить зарегистрированные в атласе координаты X, Y и Z в миллиметрах каждой точки на КТ аксиальных срезов головного мозга (рис. 1).

Целевые координаты комплекса Voa/Vop (X = +/-12 мм, Y = 2 мм, Z = 2 мм), полученные из стереотаксических атласов, зарегистрированных в средней комиссуральной точке, легко переносятся на соответствующий КТ-срез, и цель рисуется в системе планирования лечения (Multiplan, Accuray Inc.). Другими словами, ротационное перемещение осей между экраном КТ и комиссуральной системой пациента позволяет использовать полученные из атласа стереотаксические координаты, чтобы сделать невидимую функциональную цель видимой. Изображения КТ также будут объединены с МРТ, чтобы получить больше анатомических деталей об анатомических структурах, окружающих предполагаемую цель.

Высококачественный контроль движений КТ-кушетки, конечно же, является обязательным для описанной выше процедуры, и возможные нежелательные движения КТ-кушетки во время исследования могут повлиять на точность координаты Z; даже если комплекс Voa/Vop расположен относительно близко (срез + 2 мм) к срезу, содержащему переднюю комиссуру (срез 0), необходимо учитывать возможные ошибки.

МРТ (срез 1 мм, последовательность T1) будет выполнена и объединена с изображениями ТС. Радиохирургическое планирование. После того, как будет определен целевой объем и контуры критических нормальных структур, совместно с физиком будет выполнено обратное планирование с использованием системы планирования лечения CyberKnife (TPS) для составления плана лечения.

План лечения, используемый для каждого лечения, будет основан на анализе объемов и доз, включая анализ гистограммы доза-объем (DVH) PTV и критических нормальных структур.

Выбор дозы Целью этой процедуры является вызвать поражение, ограниченное предполагаемой целью. Первые 2 пациента будут получать дозу 100 Гр до линии 100% изодозы, 3-й и 4-й пациенты будут повышены до 120 Гр до линии 100% изодозы, 5-й и 6-й пациенты будут получать 130 Гр до линии 100% изодозы, а затем доза будет увеличена до 140 Гр (7-й и 8-й).

Лечение будет проводиться как однократная радиохирургия.

ОЦЕНКА ПАЦИЕНТОВ Оценка во время лечения Пациенты будут осмотрены и оценены во время радиохирургии CyberKnife с документированием переносимости, включая острую реакцию.

Оценка после лечения Пациенты будут наблюдаться следующим образом через 3, 6, 12, 18 и 24 месяца после радиохирургии. Будут выполнены изображения (КТ и/или МРТ) и будет измерено изменение размера мишени.

Будет оцениваться балл FTMTRS и/или UPDRS. При каждом последующем посещении будет оцениваться и документироваться токсичность. Критерии реакции на тремор. Оценка контроля тремора будет основываться на количественном/качественном анализе баллов по шкале оценки тремора до и после лечения/графических признаков.

Количественный анализ будет основан на численных различиях между оценкой FTMTRS до и после лечения.

Качественный анализ был в основном основан на визуальной оценке рисунка спирали Янковича из FTMTRS.

Двигатель UPDRS также будет оцениваться у пациентов с болезнью Паркинсона (БП).

ПРИМЕНЕНИЕ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ, СВЯЗАННЫХ С ЗАБОЛЕВАНИЕМ, В ПЕРИОД ЛЕЧЕНИЯ И ПОСЛЕДУЮЩЕГО НАБЛЮДЕНИЯ Эквивалентная суточная доза леводопы (LEDD) будет ориентировочно поддерживаться в течение всего периода наблюдения. LEDD можно модифицировать для соответствующего ухудшения симптомов (акинезии и/или ригидности, но не для тремора).

СТАТИСТИЧЕСКОЕ РАССМОТРЕНИЕ Описательная статистика (среднее значение, процент, частота и т. д.) будет выполняться для количественных переменных.

ПОБОЧНЫЕ ЯВЛЕНИЯ И ТОКСИЧНОСТЬ ПРИ РАДИОХИРУРГИИ Нежелательные явления будут классифицироваться и регистрироваться в соответствии с Общими терминологическими критериями нежелательных явлений Национального института рака (NCI-CTCAE), версия 4.

Критерии прекращения серьезного нежелательного явления. Исследование будет закрыто, если более чем у 2 пациентов проявятся серьезные нежелательные явления, связанные или подозреваемые в связи с лечением.

СБОР ДАННЫХ Пациентам будет присвоен номер, и их данные будут собраны в формах истории болезни. Данные будут включать информацию о каждом протокольном посещении и будут заполняться своевременно.