治疗耐药性无效性震颤的深部脑无框架放射外科手术。剂量递增试验研究 (PRDBRS2)

背景 用于治疗震颤的丘脑和基底神经节的立体定向损伤是众所周知的手术，在引入深部脑刺激 (DBS) 之前，通常使用立体定向外科手术进行。 [16] 自 Leksell 于 1951 年首次报告以来，使用伽玛刀或直线加速器进行功能性放射外科手术的持续积极经验得到了报道。 [4, 8, 11, 13, 14, 17, 18, 19, 21, 24, 25, 26, 27 ] Cyber​​Knife (CK)（Accuray Inc.，Sunnyvale，California，USA）允许对可识别的颅内目标（例如动静脉畸形 (AVM)、肿瘤和三叉神经）进行真正的无框架立体定向放射外科治疗三叉神经痛。 [1, 2, 3, 7, 9, 23] 与基于框架的放射外科手术相比，无框架放射外科手术是一种无痛手术，通过避免局部麻醉和在此期间佩戴框架引起的不适，具有更好的患者依从性的优势整个过程所需的时间。

目前关于功能性框架放射外科（主要基于伽玛刀治疗）的文献表明，虽然有效使用了 140 Gy 的平均剂量，但毒性随着剂量的增加而增加。 此外，从未报道过最小有效剂量 [8, 10, 15, 25]。

基于伽玛刀的 3D 剂量分布与射波刀有一些细微但实质性的差异，研究人员在首次尝试治疗运动障碍时选择了比文献数据更低的处方剂量。

特别是确定了处方剂量作为功能障碍（例如三叉神经痛）的最低有效剂量。

那时还没有关于 Cyber​​Knife 经验的报道。 在我们机构使用这些较低治疗剂量（分别为 75 和 90 Gy）[28] 治疗的前两名患者取得了非常积极的结果，因此让我们考虑低剂量的实际相对有效性。

通过绘制剂量递增临床试验而不是递减剂量方案，相应地选择了执行丘脑切开术的最低有效剂量。

特别是，该协议从 75 Gy 的剂量开始，达到 90 Gy 的剂量。

对该试验结果的分析强调了震颤控制的缺失，但也证实了所选剂量的绝对安全性（无毒性报告）。

为此，本研究的目的是在执行安全的无框架放射外科丘脑切开术时继续确定最小有效剂量的经验。

此外，由于需要在前连合-后连合 (AC-PC) 线上配准的可靠​​参考系统，迄今为止，治疗运动障碍和顽固性疼痛的隐形目标放射外科手术仍然是基于框架的程序领域，这允许立体定向图谱的使用。

在这项研究中，研究人员想要确认先前定义的数学方法（使用 atlas 衍生的立体定向坐标）对不可见目标进行安全无框架放射外科手术的精度。

研究设计 纵向干预研究。 该项目是一项剂量递增研究（II 期研究）。 将评估治疗在震颤控制方面的效果。

特别是，将评估治疗前后震颤项目评分之间的差异。

还将考虑治疗部位放射性坏死的放射学 (MRI/CT) 表现以及毒性。

当交付 4 个剂量水平时，研究将结束。

治疗前评估既往病史和体格检查。 将进行完整的病史、身体检查，包括详细的神经系统检查和 Karnofsky 表现状态评估。

Fahn Tolosa Marin 震颤评定量表 (FTMTRS) 将对所有患者进行评估。

只有在帕金森病对保守治疗无反应的情况下，才会使用统一的帕金森病评定量表运动评分来定义症状的严重程度。 将记录大脑的任何先前手术、先前放射治疗和/或放射外科手术。

病灶部位的既往手术、既往放射治疗和/或大脑放射外科手术不会阻止患者参与该方案。

手术过程的风险分析将由熟练的神经外科医生表达。

治疗前成像程序 将始终获得 1 毫米厚的高质量 CT 扫描和专用 MRI。

如果可能，将使用 3tesla MRI。 多模态图像将被融合，然后导出到 CK 治疗计划系统 (TPS)。

CYBERKNIFE RADIOSURGERY 目标选择。 优先选择的治疗目标将是丘脑的 VoO-VoP 核。选择 VoA（中线外侧 12-13 毫米，中连合点前 2 毫米，连合平面上方 2 毫米）旨在减轻这些患者解剖变异的风险。 事实上，这个目标距离在内囊后肢中运行的运动纤维相对较远，也远离其他“雄辩”的核团。

VIM核可以被认为是因为主要特征的相似性。 CT 图像的目标定义和立体定向图谱配准。 在 CT 扫描期间，至关重要的是患者的头部保持在固定位置，以避免运动伪影。 对于患者，高质量的图像将通过使用标准的热塑性面罩约束患者的头部并非常快速地获取图像来获得，使用我们拥有的 CT 设备总是少于 40 秒（Light Speed Ultra，通用电气，费尔菲尔德，康涅狄格， 美国）。 在某些伴有头部震颤的情况下，可能需要轻度镇静。 在更严重的情况下，身体和/或头部运动可能会妨碍最佳图像采集，因此必须在麻醉控制下使用低剂量的咪达唑仑。 如果头部不动，则 CT 机架的行为就像一个与大脑结构具有固定关系的实体参考系统。 换句话说，CT 屏幕可以被视为一个二维立体定向框架，并且 CT 屏幕的每个像素代表大脑的一个离散部分，该部分由屏幕原点的 X 横向和 Y 前后坐标标识。 包含前连合 (AC) 的切片被任意指定为深度 = 0（Z 坐标）；每个切片的深度是相对于此点计算的（切片厚度为 1.25 毫米）。 系统计算 AC X、Y 和 Z 坐标（Z = 0）和后连合 (PC) 的坐标，其中 Z 是距切片零的距离（以毫米为单位）。 在 AC 和 PC 位于同一切片的情况下，AC 和 PC Z 坐标都为零并且计算更容易。 最后，根据 CT 屏幕的矩阵/FOV 比率将像素值转换为毫米。 换句话说，获得 CT 屏幕上大脑图像每个像素的 X 和 Y 值，Z 导出为切片深度，测量为距切片 0 的垂直距离。最后，研究人员计算 AC- 的坐标PC 中点，它是立体定向图谱的原点，屏幕原点和立体定向图谱原点之间的简单旋转平移使我们能够获得图谱上每个点的以毫米为单位的图谱注册 X、Y 和 Z 坐标CT 轴向脑切片（图 1）。

Voa/Vop 复合体的目标坐标（X = +/-12 毫米，Y = 2 毫米，Z = 2 毫米）从配准到中连合点的立体定向图谱导出，很容易转置到相应的 CT 切片上，目标是在治疗计划系统（Multiplan，Accuray Inc.）上绘制。 换句话说，CT 屏幕和患者的连合系统之间的轴旋转平移允许使用图谱衍生的立体定向坐标使不可见的功能目标可见。 CT 图像还将与 MRI 融合，以获得有关估计目标周围解剖结构的更多解剖细节。

CT 床移动的高质量控制对于上述过程当然是强制性的，并且 CT 床在检查期间可能发生的意外移动可能会影响 Z 坐标的精度；即使 Voa/Vop 复合体相对靠近（切片 + 2mm）包含前连合（切片 0）的切片，也必须考虑可能的错误。

将执行 MRI（1 毫米切片，T1 序列）并与 TC 图像合并。 放射外科规划。 在确定目标体积并绘制关键正常结构的轮廓后，将与物理学家一起使用 Cyber​​Knife 治疗计划系统 (TPS) 执行逆向计划以制定治疗计划。

用于每次治疗的治疗计划将基于体积和剂量的分析，包括 PTV 和关键正常结构的剂量体积直方图 (DVH) 分析。

剂量选择 该程序的目的是造成局限于估计目标的损伤。 第 2 名患者将接受 100 Gy 的剂量治疗至 100% 等剂量线，第 3 和第 4 名患者将接受 120 Gy 的剂量增加至 100% 等剂量线，第 5 名和第 6 名患者将接受 130 Gy 的治疗到 100% 等剂量线，然后将使用剂量增加到 140 Gy（第 7 次和第 8 次）。

治疗将作为单次放射外科手术进行。

患者评估 治疗期间的评估 射波刀放射外科期间将对患者进行观察和评估，并记录耐受性，包括急性反应。

治疗后的评估 将在放射外科手术后 3、6、12、18 和 24 个月对患者进行如下跟踪 将执行图像（CT 和/或 MRI）并测量目标大小的修改。

将评估 FTMTRS 和/或 UPDRS 分数。 在每次随访时，将评估和记录毒性 震颤反应标准 震颤控制评估将基于治疗前和治疗后震颤评定量表评分/图形特征的定量/定性分析。

定量分析将基于治疗前和治疗后 FTMTRS 评分之间的数值差异。

定性分析主要基于 FTMTRS.Jancovich 螺旋图的视觉判断。

UPDRS 电机也将针对受帕金森病 (PD) 影响的患者进行评估。

治疗和随访期间的疾病相关药物给药 在整个观察期间将暂时维持左旋多巴当量日剂量 (LEDD)。 LEDD 可以针对相关的症状恶化进行修改（运动不能和/或僵硬不是震颤）。

统计考虑 将对定量变量进行描述性统计（平均值、百分比、频率等）

不良事件和放射外科毒性 不良事件将根据美国国家癌症研究所不良事件通用术语标准 (NCI-CTCAE) 第 4 版进行分级和登记。

严重不良事件停止标准。 如果超过 2 名患者将显示与治疗相关或疑似与治疗相关的严重不良事件，则研究将结束。

数据收集 患者将被分配一个编号，他们的数据将收集在病例报告表上。 数据将包括每次协议访问的信息，并将及时完成。