Diepe hersenframeloze radiochirurgie voor medicijnresistente invaliderende tremor. Pilotstudie dosisescalatie (PRDBRS2)

ACHTERGROND De stereotactische laesie van thalamus en basale ganglia voor de behandeling van tremor is een bekende procedure die, vóór de introductie van diepe hersenstimulatie (DBS), gewoonlijk werd uitgevoerd met behulp van stereotactische chirurgische procedures.[16] Sinds het eerste rapport van Leksell in 1951 werd consistent positieve ervaring gerapporteerd met functionele radiochirurgie met behulp van het Gamma Knife of lineaire versnellers.[4, 8, 11, 13, 14, 17, 18, 19, 21, 24, 25, 26, 27 ] CyberKnife (CK), (Accuray Inc., Sunnyvale, Californië, VS) maakt een echte frameloze stereotactische radiochirurgie mogelijk van herkenbare intracraniale doelen zoals arterioveneuze misvormingen (AVM's), tumoren en trigeminuszenuw voor de behandeling van trigeminusneuralgie.[1, 2, 3, 7, 9, 23] In vergelijking met frame-gebaseerde radiochirurgie, is frameloze radiochirurgie een pijnloze procedure die het voordeel biedt van een betere therapietrouw van de patiënt door lokale anesthesie en het ongemak als gevolg van het dragen van het frame gedurende de periode te vermijden tijd die nodig is voor de hele procedure.

De huidige literatuur over functionele frame-gebaseerde radiochirurgie (voornamelijk gebaseerd op Gamma Knife-behandelingen) laat zien dat, hoewel een gemiddelde dosis van 140 Gy effectief is gebruikt, de toxiciteit toeneemt met hogere doses. Bovendien is de minimale effectieve dosis nooit gerapporteerd [8, 10, 15, 25].

Op basis van het feit dat de 3D-dosisverdeling met Gamma Knife enkele subtiele maar substantiële verschillen vertoont met de Cyberknife, kozen de onderzoekers een lagere voorgeschreven dosis in vergelijking met de literatuurgegevens bij het uitvoeren van onze eerste pogingen om bewegingsstoornissen te behandelen.

Met name de voorgeschreven dosis als minimale effectieve dosis voor een functionele stoornis zoals trigeminusneuralgie werd geïdentificeerd.

Op dat moment waren er geen eerdere CyberKnife-ervaringen gemeld. De eerste twee patiënten die in onze instelling werden behandeld met deze lagere behandelingsdoses (respectievelijk 75 en 90 Gy) [28] hadden opmerkelijk positieve resultaten, wat ons ertoe bracht de werkelijke relatieve effectiviteit van lage doses te overwegen.

De minimale effectieve dosis om een ​​thalamotomie uit te voeren werd dienovereenkomstig gekozen door een klinische proef met dosisescalatie op te stellen in plaats van een de-escalatiedosisprotocol.

In het bijzonder begon het protocol met een dosis van 75 Gy en bereikte een dosis van 90 Gy.

De analyse van de resultaten van deze studie benadrukte de afwezigheid van tremorcontrole, maar bevestigde ook de absolute veiligheid van de geselecteerde doses (geen gerapporteerde toxiciteit).

Daarom is het doel van de huidige studie om de ervaring voort te zetten om de minimale effectieve dosis te definiëren bij het uitvoeren van een veilige frameloze radiochirurgische thalamotomie.

Bovendien is radiochirurgie van onzichtbare doelen om bewegingsstoornissen en hardnekkige pijn te behandelen tot nu toe nog steeds het domein van op frames gebaseerde procedures, vanwege de behoefte aan een solide referentiesysteem geregistreerd op de anterieure commissuur-posterieure commissuur (AC-PC) lijn, waardoor het gebruik van stereotactische atlassen.

In deze studie willen de onderzoekers de precisie bevestigen van de eerder gedefinieerde wiskundige methode (die gebruik maakt van atlas-afgeleide stereotactische coördinaten) om veilige frameloze radiochirurgie van onzichtbare doelen uit te voeren.

ONDERZOEKSOPZET Longitudinaal, interventioneel onderzoek. Het project is een dosisescalatieonderzoek (fase II-onderzoek). Het effect van de behandeling op tremorcontrole zal worden geëvalueerd.

In het bijzonder zullen de verschillen tussen de score van tremoritems vóór en na de behandeling worden geëvalueerd.

Het radiologische (MRI/CT) uiterlijk van een stralingsnecrose op de behandelingsplaats en de toxiciteiten zullen ook in overweging worden genomen.

De studie zal eindigen wanneer de 4 dosisniveaus zullen worden afgeleverd.

EVALUATIE VOOR DE BEHANDELING Voorafgaande medische geschiedenis en lichamelijk onderzoek. Volledige anamnese, lichamelijk onderzoek inclusief een gedetailleerd neurologisch onderzoek en evaluatie van de Karnofsky Performance Status zullen worden uitgevoerd.

De Fahn Tolosa Marin tremor rating scale (FTMTRS) zal voor alle patiënten worden beoordeeld.

Alleen in het geval van de ziekte van Parkinson zal de uniforme motorische score van de ziekte van Parkinson worden gebruikt om de ernst van de symptomen te bepalen. Niet-reageren op conservatieve behandeling zal worden geverifieerd. Alle eerdere operaties, eerdere radiotherapie en/of radiochirurgie van de hersenen worden geregistreerd.

Eerdere operaties op de plaats van de laesie, eerdere radiotherapie en/of radiochirurgie van de hersenen weerhouden de patiënt er niet van om deel te nemen aan het protocol.

De risicoanalyse van de operatieprocedure zal worden uitgevoerd door een bekwame neurologische chirurg.

BEELDPROCEDURE VOOR DE BEHANDELING Een CT-scan van hoge kwaliteit met een dikte van 1 mm en een speciale MRI zullen altijd worden verkregen.

Indien mogelijk wordt een 3tesla MRI gebruikt. De multimodaliteitsbeelden worden samengevoegd en vervolgens geëxporteerd naar het CK-behandelingsplanningssysteem (TPS).

CYBERKNIFE RADIOCHIRURGIE De doelselectie. Het voorkeursdoel van de behandeling zijn de VoO-VoP-kernen van de thalamus. De keuze voor VoA (12-13 mm lateraal van de middellijn, 2 mm anterieur van het midcommissurale punt en 2 mm superieur aan het commissurale vlak) was bedoeld om de het risico op anatomische variabiliteit bij deze patiënten. In feite is dit doelwit relatief ver verwijderd van de motorvezels die in het achterste deel van de interne capsule lopen en ver van andere "welsprekende" kernen.

De VIM-kernen kunnen worden beschouwd vanwege de gelijkenis van de belangrijkste kenmerken. Doeldefinitie en stereotactische atlasregistratie van de CT-beelden. Tijdens CT-scanning is het essentieel dat het hoofd van de patiënt in een vaste positie blijft om bewegingsartefacten te voorkomen. Voor de patiënten zullen beelden van hoge kwaliteit worden verkregen door het hoofd van de patiënt in bedwang te houden met behulp van een standaard thermoplastisch masker en de beelden zeer snel te verkrijgen, altijd minder dan 40 seconden met de CT-apparatuur in ons bezit (Light Speed ​​Ultra, General Electric, Fairfield, Connecticut , VS). Lichte sedatie kan in sommige gevallen nodig zijn bij hoofdtremor. In ernstigere gevallen, waarbij lichaams- en/of hoofdbewegingen een optimale beeldacquisitie zouden kunnen verhinderen, is toediening van een lage dosering midazolam onder anesthesiologische controle verplicht. Als het hoofd onbeweeglijk is, gedraagt ​​het CT-portaal zich als een solide referentiesysteem met vaste relaties met de hersenstructuren. Met andere woorden, het CT-scherm kan worden gezien als een tweedimensionaal stereotactisch frame en elke pixel van het CT-scherm vertegenwoordigt een afzonderlijk deel van de hersenen dat wordt geïdentificeerd door X laterale en Y antero-posterieure coördinaten ten opzichte van de oorsprong van het scherm. De plak die de voorste commissuur (AC) bevat, wordt willekeurig toegewezen aan diepte = 0 (Z-coördinaat); de diepte van elke plak wordt berekend ten opzichte van dit punt (de plakken zijn 1,25 mm dik). Het systeem berekent de AC X-, Y- en Z-coördinaten (Z = 0) en de coördinaten van de posterieure commissuur (PC), waarbij Z de afstand in mm is vanaf plak nul. In gevallen waarin de AC en PC op dezelfde plak liggen, zijn de AC- en PC Z-coördinaten beide gelijk aan nul en zijn de berekeningen eenvoudiger. Ten slotte worden de waarden in pixels omgezet in millimeters op basis van de matrix/FOV-verhouding van het CT-scherm. Met andere woorden, de X- en Y-waarde van elke pixel van het hersenbeeld op het CT-scherm wordt verkregen en Z wordt afgeleid als de diepte van de plak gemeten als de verticale afstand vanaf de plak 0. Ten slotte berekenen de onderzoekers de coördinaten van de AC- PC-middelpunt, dat de oorsprong is van de stereotactische atlas, en een eenvoudige rototranslatie tussen de oorsprong van het scherm en de oorsprong van de stereotactische atlas stelt ons in staat om in de atlas geregistreerde X-, Y- en Z-coördinaten in millimeters van elk punt op de CT axiale hersenplakken (fig. 1).

Doelcoördinaten van het Voa/Vop-complex (X = +/-12 mm, Y = 2 mm, Z = 2 mm) afgeleid van de stereotactische atlassen die zijn geregistreerd bij het mid-commissurale punt, kunnen eenvoudig worden getransponeerd naar de overeenkomstige CT-plak en het doel wordt gebaseerd op het behandelingsplanningssysteem (Multiplan, Accuray Inc.). Met andere woorden, de roto-translatie van de assen tussen het CT-scherm en het commissurale systeem van de patiënt maakt het gebruik van van de atlas afgeleide stereotactische coördinaten mogelijk om het onzichtbare functionele doel zichtbaar te maken. De CT-beelden zullen ook worden gefuseerd met MRI om meer anatomische details te verkrijgen over de anatomische structuren rond het geschatte doelwit.

Hoogwaardige controle van CT-bankbewegingen is natuurlijk verplicht voor de hierboven beschreven procedure en mogelijke ongewenste bewegingen van de CT-bank tijdens het onderzoek kunnen de nauwkeurigheid van de Z-coördinaat beïnvloeden; zelfs als het Voa/Vop-complex relatief dicht (plakje + 2 mm) ligt bij het plakje dat de voorste commissuur bevat (plakje 0), moet rekening worden gehouden met mogelijke fouten.

Er wordt een MRI (1 mm slice, T1-sequentie) uitgevoerd en samengevoegd met TC-beelden. Radiochirurgische planning. Daarna zal het doelvolume worden geïdentificeerd en zullen de kritieke normale structuren worden omlijnd, in samenwerking met een fysicus zal een omgekeerde planning met behulp van het CyberKnife-behandelingsplanningssysteem (TPS) worden uitgevoerd om een ​​behandelplan op te leveren.

Het behandelplan dat voor elke behandeling wordt gebruikt, zal gebaseerd zijn op een analyse van de volumes en doses, inclusief dosis-volume histogram (DVH) analyses van de PTV en kritieke normale structuren.

Selectie van de dosis Het doel van deze procedure is een laesie te veroorzaken die beperkt is tot het geschatte doel. De eerste 2 patiënten worden behandeld met een dosis van 100 Gy tot de 100% isodose lijn, de 3e en de 4e patiënt worden geëscaleerd met 120 Gy tot de 100% isodose lijn, de 5e en 6e patiënt worden behandeld met 130 Gy naar de 100% isodose-lijn en dan wordt de dosis verhoogd tot 140 Gy zal worden gebruikt (7e en 8e).

De behandeling wordt uitgevoerd als een enkelvoudige radiochirurgie.

PATIËNTBEOORDELINGEN Evaluatie tijdens de behandeling Patiënten worden gezien en geëvalueerd tijdens CyberKnife-radiochirurgie met documentatie van tolerantie, inclusief acute reactie.

Evaluatie na de behandeling Patiënten worden als volgt gevolgd 3, 6, 12, 18 en 24 maanden na radiochirurgie Er worden beelden (CT en/of MRI) gemaakt en de wijziging van de doelgrootte wordt gemeten.

De FTMTRS- en/of UPDRS-score wordt beoordeeld. Bij elk vervolgbezoek wordt de toxiciteit geëvalueerd en gedocumenteerd. Criteria voor tremorrespons De beoordeling van de tremorcontrole zal gebaseerd zijn op de kwantitatieve/kwalitatieve analyse van tremorscore/grafische kenmerken vóór en na de behandeling.

De kwantitatieve analyse zal gebaseerd zijn op de numerieke verschillen tussen de FTMTRS-score vóór en na de behandeling.

De kwalitatieve analyse was voornamelijk gebaseerd op de visuele beoordeling van de Jancovich-spiraaltekening uit de FTMTRS..

UPDRS-motor zal ook worden geëvalueerd voor patiënten met de ziekte van Parkinson (PD).

AAN DE ZIEKTE VERBONDEN GENEESMIDDEL TOEDIENING TIJDENS DE BEHANDELING EN DE FOLLOW-UP PERIODE Levodopa equivalente dagelijkse dosering (LEDD) zal gedurende de gehele observatieperiode voorlopig worden aangehouden. LEDD kan worden aangepast voor een relevante verergering van symptomen (kinesie en/of rigiditeit niet voor tremor).

STATISTISCHE OVERWEGING Beschrijvende statistiek (gemiddelde, percentage, frequentie, etc.) zal worden uitgevoerd op kwantitatieve variabelen

BIJWERKINGEN EN RADIOSURGERIE TOXICITEIT Bijwerkingen worden beoordeeld en geregistreerd volgens het National Cancer Institute, Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI-CTCAE) versie 4.

Criteria voor het stoppen van ernstige bijwerkingen. Het onderzoek wordt gesloten als meer dan 2 patiënten ernstige bijwerkingen vertonen die verband houden met of vermoed worden in verband met de behandeling.

GEGEVENSVERZAMELING Patiënten krijgen een nummer toegewezen en hun gegevens worden verzameld op een Case Report Forms. De gegevens bevatten informatie van elk protocolbezoek en worden tijdig aangevuld.