Rahmenlose Tiefenhirn-Radiochirurgie für arzneimittelresistenten invalidierenden Tremor. Pilotstudie zur Dosiseskalation (PRDBRS2)

HINTERGRUND Die stereotaktische Läsion von Thalamus und Basalganglien zur Behandlung von Tremor ist ein bekanntes Verfahren, das vor der Einführung der tiefen Hirnstimulation (THS) üblicherweise mit stereotaktischen chirurgischen Verfahren durchgeführt wurde.[16] Seit dem ersten Bericht von Leksell im Jahr 1951 wurde über durchgehend positive Erfahrungen in der funktionellen Radiochirurgie mit dem Gamma Knife oder Linearbeschleunigern berichtet [4, 8, 11, 13, 14, 17, 18, 19, 21, 24, 25, 26, 27 ] CyberKnife (CK), (Accuray Inc., Sunnyvale, Kalifornien, USA) ermöglicht eine echte rahmenlose stereotaktische Radiochirurgie von erkennbaren intrakraniellen Zielen wie arteriovenösen Malformationen (AVMs), Tumoren und Trigeminusnerven zur Behandlung von Trigeminusneuralgie.[1, 2, 3, 7, 9, 23] Im Vergleich zur rahmenbasierten Radiochirurgie ist die rahmenlose Radiochirurgie ein schmerzfreies Verfahren, das den Vorteil einer besseren Compliance des Patienten bietet, da eine Lokalanästhesie und die Beschwerden aufgrund des Tragens des Rahmens während der Periode vermieden werden der Zeit, die für das gesamte Verfahren benötigt wird.

Die aktuelle Literatur zur funktionsrahmenbasierten Radiochirurgie (hauptsächlich basierend auf Gamma-Knife-Behandlungen) zeigt, dass, obwohl eine mittlere Dosis von 140 Gy effektiv verwendet wurde, die Toxizität mit höheren Dosen zunimmt. Darüber hinaus wurde nie über die minimale effektive Dosis berichtet [8, 10, 15, 25].

Aufgrund der Tatsache, dass die 3D-Dosisverteilung mit Gamma Knife einige subtile, aber wesentliche Unterschiede zum Cyberknife aufweist, wählten die Forscher bei unseren ersten Versuchen zur Behandlung von Bewegungsstörungen eine niedrigere verschreibungspflichtige Dosis im Vergleich zu den Literaturdaten.

Insbesondere wurde die Rezeptdosis als minimal wirksame Dosis für eine funktionelle Störung wie Trigeminusneuralgie identifiziert.

Zu diesem Zeitpunkt wurden keine früheren CyberKnife-Erfahrungen gemeldet. Die ersten beiden Patienten, die in unserer Einrichtung mit diesen niedrigeren Behandlungsdosen (75 bzw. 90 Gy) [28] behandelt wurden, hatten bemerkenswert positive Ergebnisse, was uns dazu veranlasste, die tatsächliche relative Wirksamkeit niedriger Dosen in Betracht zu ziehen.

Die minimale effektive Dosis zur Durchführung einer Thalatomie wurde entsprechend gewählt, indem ein klinischer Dosiseskalationsversuch anstelle eines Deeskalationsdosisprotokolls erstellt wurde.

Insbesondere begann das Protokoll mit einer Dosis von 75 Gy und erreichte eine Dosis von 90 Gy.

Die Analyse der Ergebnisse aus dieser Studie hob das Fehlen einer Tremorkontrolle hervor, bestätigte aber auch die absolute Sicherheit der ausgewählten Dosen (keine berichtete Toxizität).

Daher ist es das Ziel der vorliegenden Studie, die Erfahrungen fortzusetzen, um die minimale effektive Dosis bei der Durchführung einer sicheren rahmenlosen radiochirurgischen Thalamotomie zu definieren.

Darüber hinaus ist die Radiochirurgie unsichtbarer Ziele zur Behandlung von Bewegungsstörungen und hartnäckigen Schmerzen bisher noch die Domäne rahmenbasierter Verfahren, da ein solides Referenzsystem erforderlich ist, das auf der Linie der vorderen Kommissur-hintere Kommissur (AC-PC) registriert ist, was dies ermöglicht die Verwendung stereotaktischer Atlanten.

In dieser Studie wollen die Forscher die Genauigkeit der zuvor definierten mathematischen Methode (die vom Atlas abgeleitete stereotaktische Koordinaten verwendet) zur Durchführung einer sicheren rahmenlosen Radiochirurgie unsichtbarer Ziele bestätigen.

STUDIENDESIGN Längsschnittstudie, interventionelle Studie. Bei dem Projekt handelt es sich um eine Dosiseskalationsstudie (Phase-II-Studie). Die Wirkung der Behandlung im Hinblick auf die Tremorkontrolle wird bewertet.

Insbesondere werden die Unterschiede zwischen dem Tremor-Item-Score vor und nach der Behandlung evaluiert.

Auch das radiologische (MRT/CT) Erscheinungsbild einer Strahlennekrose an der Behandlungsstelle sowie die Toxizitäten werden berücksichtigt.

Die Studie endet, wenn die 4 Dosisstufen abgegeben werden.

BEWERTUNG VOR DER BEHANDLUNG Anamnese und körperliche Untersuchung. Es werden eine vollständige Anamnese, eine körperliche Untersuchung einschließlich einer detaillierten neurologischen Untersuchung und eine Bewertung des Karnofsky-Leistungsstatus durchgeführt.

Die Fahn Tolosa Marin Tremor Rating Scale (FTMTRS) wird für alle Patienten bewertet.

Der einheitliche Motor-Score der Parkinson-Krankheits-Bewertungsskala wird verwendet, um die Schwere der Symptome nur im Falle der Parkinson-Krankheit zu definieren. Das Nichtansprechen auf eine konservative Behandlung wird überprüft. Jede frühere Operation, Strahlentherapie und/oder Radiochirurgie des Gehirns wird aufgezeichnet.

Eine vorherige Operation an der Stelle der Läsion, eine vorherige Strahlentherapie und/oder Radiochirurgie des Gehirns hindern den Patienten nicht daran, am Protokoll teilzunehmen.

Die Risikoanalyse des chirurgischen Eingriffs wird von einem erfahrenen neurologischen Chirurgen durchgeführt.

BILDGEBENDES VERFAHREN VOR DER BEHANDLUNG Es werden immer ein hochwertiger CT-Scan mit einer Dicke von 1 mm und ein spezielles MRT durchgeführt.

Wenn möglich, wird ein 3-Tesla-MRT verwendet. Die multimodalen Bilder werden fusioniert und dann in das CK-Behandlungsplanungssystem (TPS) exportiert.

CYBERKNIFE RADIOSURGERY Die Zielauswahl. Das bevorzugte Behandlungsziel sind die VoO-VoP-Kerne des Thalamus. Die Wahl des VoA (12–13 mm lateral der Mittellinie, 2 mm vor dem Punkt der Mitte der Kommissura und 2 mm oberhalb der Ebene der Kommissur) sollte verringert werden das Risiko anatomischer Variabilität bei diesen Patienten. Tatsächlich ist dieses Ziel relativ weit entfernt von den motorischen Fasern, die im hinteren Schenkel der inneren Kapsel verlaufen, und weit entfernt von anderen "eloquenten" Kernen.

Die VIM-Kerne können aufgrund der Ähnlichkeit der Hauptmerkmale berücksichtigt werden. Zieldefinition und stereotaktische Atlasregistrierung der CT-Bilder. Während des CT-Scannens ist es wichtig, dass der Kopf des Patienten in einer fixierten Position bleibt, um Bewegungsartefakte zu vermeiden. Für die Patienten werden qualitativ hochwertige Bilder erhalten, indem der Kopf des Patienten mit einer thermoplastischen Standardmaske festgehalten wird und die Bilder mit dem CT-Gerät in unserem Besitz (Light Speed ​​Ultra, General Electric, Fairfield, Connecticut) sehr schnell aufgenommen werden, immer weniger als 40 Sekunden , USA). Bei Kopfzittern kann in einigen Fällen eine leichte Sedierung erforderlich sein. In schwereren Fällen, in denen Körper- und/oder Kopfbewegungen eine optimale Bildaufnahme verhindern könnten, ist die Gabe von niedrig dosiertem Midazolam unter anästhesiologischer Kontrolle obligatorisch. Bei unbeweglichem Kopf verhält sich die CT-Gantry wie ein solides Referenzsystem mit festen Beziehungen zu den Hirnstrukturen. Mit anderen Worten, der CT-Bildschirm kann als ein zweidimensionaler stereotaktischer Rahmen gesehen werden, und jedes Pixel des CT-Bildschirms stellt einen diskreten Teil des Gehirns dar, der durch X-seitliche und Y-Antero-Posterior-Koordinaten zum Bildschirmursprung identifiziert wird. Die Schicht, die die vordere Kommissur (AC) enthält, wird willkürlich der Tiefe = 0 (Z-Koordinate) zugewiesen; die Tiefe jeder Scheibe wird relativ zu diesem Punkt berechnet (die Scheiben sind 1,25 mm dick). Das System berechnet die AC X-, Y- und Z-Koordinaten (Z = 0) und die Koordinaten der hinteren Kommissur (PC), wobei Z der Abstand in mm vom Nullpunkt der Schicht ist. In Fällen, in denen AC und PC auf derselben Schicht liegen, sind die Z-Koordinaten von AC und PC beide gleich Null und die Berechnungen sind einfacher. Schließlich werden die Werte in Pixeln basierend auf dem Matrix/FOV-Verhältnis des CT-Bildschirms in Millimeter umgewandelt. Mit anderen Worten, die X- und Y-Werte jedes Pixels des Gehirnbilds auf dem CT-Bildschirm werden erhalten und Z wird als die Tiefe der Schicht abgeleitet, die als vertikaler Abstand von der Schicht 0 gemessen wird. Schließlich berechnen die Ermittler die Koordinaten der AC- Der PC-Mittelpunkt, der der Ursprung des stereotaktischen Atlasses ist, und eine einfache Rototranslation zwischen dem Ursprung des Bildschirms und dem Ursprung des stereotaktischen Atlasses ermöglichen es uns, Atlas-registrierte X-, Y- und Z-Koordinaten in Millimetern von jedem Punkt auf dem zu erhalten CT axiale Hirnschnitte (Abb. 1).

Zielkoordinaten des Voa/Vop-Komplexes (X = +/- 12 mm, Y = 2 mm, Z = 2 mm), die von den stereotaktischen Atlanten abgeleitet wurden, die zum mittleren Kommissuralpunkt registriert wurden, lassen sich leicht auf die entsprechende CT-Schicht übertragen, und das Ziel ist auf dem Bestrahlungsplanungssystem (Multiplan, Accuray Inc.) gezeichnet. Mit anderen Worten, die Rotationstranslation der Achsen zwischen dem CT-Bildschirm und dem Kommissuralsystem des Patienten ermöglicht die Verwendung von atlasabgeleiteten stereotaktischen Koordinaten, um das unsichtbare funktionelle Ziel sichtbar zu machen. Die CT-Bilder werden auch mit MRI fusioniert, um mehr anatomische Details über die anatomischen Strukturen zu erhalten, die das geschätzte Ziel umgeben.

Eine qualitativ hochwertige Kontrolle der CT-Liegenbewegungen ist für das oben beschriebene Verfahren natürlich zwingend erforderlich, und mögliche unerwünschte Bewegungen der CT-Liege während der Untersuchung könnten die Genauigkeit der Z-Koordinate beeinträchtigen; selbst wenn der Voa/Vop-Komplex relativ nahe (Schicht + 2 mm) an der Schicht liegt, die die vordere Kommissur (Schicht 0) enthält, müssen mögliche Fehler berücksichtigt werden.

Es wird eine MRT (1-mm-Schicht, T1-Sequenz) durchgeführt und mit TC-Bildern zusammengeführt. Radiochirurgische Planung. Nachdem das Zielvolumen identifiziert und die kritischen normalen Strukturen konturiert wurden, wird in Zusammenarbeit mit einem Physiker eine inverse Planung mit dem CyberKnife-Behandlungsplanungssystem (TPS) durchgeführt, um einen Behandlungsplan zu erstellen.

Der für jede Behandlung verwendete Behandlungsplan basiert auf einer Analyse der Volumina und Dosen, einschließlich Dosis-Volumen-Histogramm (DVH)-Analysen des PTV und kritischer normaler Strukturen.

Dosisauswahl Das Ziel dieses Verfahrens besteht darin, eine Läsion zu verursachen, die auf das geschätzte Ziel beschränkt ist. Der erste 2 Patient wird mit einer Dosis von 100 Gy auf die 100 % Isodosenlinie behandelt, der 3. und der 4. Patient werden mit 120 Gy auf die 100 % Isodosenlinie eskaliert, der 5. und 6. Patient werden mit 130 Gy behandelt auf die 100 %-Isodosenlinie und dann wird die Dosis auf 140 Gy erhöht (7. und 8.).

Die Behandlung wird als Single-Shot-Radiochirurgie durchgeführt.

PATIENTENBEWERTUNG Bewertung während der Behandlung Die Patienten werden während der CyberKnife-Radiochirurgie mit Dokumentation der Verträglichkeit, einschließlich akuter Reaktionen, untersucht und bewertet.

Bewertung nach der Behandlung Die Patienten werden 3, 6, 12, 18 und 24 Monate nach der Radiochirurgie wie folgt nachbeobachtet. Es werden Bilder (CT und/oder MRT) angefertigt und die Veränderung der Zielgröße gemessen.

Der FTMTRS- und/oder UPDRS-Score wird bewertet. Bei jedem Nachsorgetermin wird die Toxizität bewertet und dokumentiert. Kriterien für die Tremor-Reaktion Die Bewertung der Tremor-Kontrolle basiert auf der quantitativen/qualitativen Analyse der Punktzahl/grafischen Merkmale der Tremor-Bewertungsskala vor und nach der Behandlung.

Die quantitative Analyse basiert auf den numerischen Unterschieden zwischen dem FTMTRS-Score vor und nach der Behandlung.

Die qualitative Analyse basierte hauptsächlich auf der visuellen Beurteilung der Jancovich-Spiralzeichnung aus dem FTMTRS.

Der UPDRS-Motor wird auch für Patienten mit Parkinson-Krankheit (PD) evaluiert.

KRANKHEITSBEZOGENE ARZNEIMITTELVERABREICHUNG WÄHREND DER BEHANDLUNG UND DER NACHVERFOLGUNG Die Levodopa-Äquivalent-Tagesdosis (LEDD) wird vorläufig während des gesamten Beobachtungszeitraums beibehalten. LEDD könnte für eine relevante Verschlechterung der Symptome (Akinesie und/oder Steifigkeit nicht für Tremor) modifiziert werden.

STATISTISCHE ÜBERLEGUNG An quantitativen Variablen werden beschreibende Statistiken (Mittelwert, Prozentsatz, Häufigkeit usw.) durchgeführt

UNERWÜNSCHTE EREIGNISSE UND RADIOCHIRURGIE-TOXIZITÄT Unerwünschte Ereignisse werden gemäß den Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI-CTCAE) Version 4 des National Cancer Institute eingestuft und registriert.

Abbruchkriterien für schwerwiegende unerwünschte Ereignisse. Die Studie wird geschlossen, wenn bei mehr als 2 Patienten schwerwiegende unerwünschte Ereignisse auftreten, die mit der Behandlung in Zusammenhang stehen oder vermutet werden.

DATENSAMMLUNG Den Patienten wird eine Nummer zugewiesen und ihre Daten werden auf einem Fallberichtsformular gesammelt. Die Daten enthalten Informationen von jedem Protokollbesuch und werden zeitnah vervollständigt.