Deep Brain Frameless Radiosurgery for Drug Resistant Invalidating Tremor. Pilotundersøgelse med dosiseskalering (PRDBRS2)

BAGGRUND Den stereotaktiske læsion af thalamus og basalganglier til behandling af tremor er en velkendt procedure, som før introduktionen af ​​dyb hjernestimulering (DBS) normalt blev udført ved hjælp af stereotaktiske kirurgiske procedurer.[16] Konsekvente positive erfaringer med funktionel strålekirurgi ved brug af gammakniven eller lineære acceleratorer er rapporteret siden den første rapport af Leksell i 1951.[4, 8, 11, 13, 14, 17, 18, 19, 21, 24, 25, 26, 27 ] CyberKnife (CK), (Accuray Inc., Sunnyvale, Californien, USA) tillader en ægte rammeløs stereotaktisk radiokirurgi af genkendelige intrakranielle mål såsom arteriovenøse misdannelser (AVM'er), tumorer og trigeminusnerve til behandling af trigeminusneuralgi.[1, 2, 3, 7, 9, 23] Sammenlignet med rammebaseret radiokirurgi er rammeløs radiokirurgi en smertefri procedure, som giver fordelen ved en bedre patientens compliance ved at undgå lokalbedøvelse og ubehaget ved at bære rammen i perioden den nødvendige tid til hele proceduren.

Den nuværende litteratur om funktionel ramme-baseret radiokirurgi (hovedsageligt baseret på Gamma Knife-behandlinger) viser, at mens en gennemsnitlig dosis på 140 Gy er blevet anvendt effektivt, stiger toksiciteten med højere doser. Desuden er den minimale effektive dosis aldrig blevet rapporteret [8, 10, 15, 25].

Baseret på det faktum, at 3D-dosisfordelingen med Gamma Knife viser nogle subtile, men væsentlige forskelle med Cyberkniven, valgte efterforskerne en lavere receptdosis sammenlignet med litteraturdataene, da de udførte vores første forsøg på at behandle bevægelsesforstyrrelser.

Især den receptpligtige dosis som den mindste effektive dosis for en funktionel lidelse såsom trigeminusneuralgi blev identificeret.

På det tidspunkt var der ikke rapporteret om tidligere CyberKnife-oplevelser. De første to patienter, der blev behandlet på vores institution ved at bruge disse lavere behandlingsdoser (henholdsvis 75 og 90 Gy) [28] havde bemærkelsesværdigt positive resultater, hvilket fik os til at overveje den reelle relative effektivitet af lave doser.

Den minimale effektive dosis til at udføre en thalamotomi blev valgt i overensstemmelse hermed ved at tegne et klinisk forsøg med dosiseskalering i stedet for en deeskaleringsdosisprotokol.

Især startede protokollen med en dosis på 75 Gy og nåede en dosis på 90 Gy.

Analysen af ​​resultaterne fra dette forsøg fremhævede fraværet af tremorkontrol, men bekræftede også den absolutte sikkerhed af de udvalgte doser (ingen rapporteret toksicitet).

Til dette formål er formålet med nærværende undersøgelse at fortsætte erfaringerne med at definere den minimale effektive dosis ved udførelse af en sikker rammeløs radiokirurgisk thalamotomi.

Desuden er radiokirurgi af usynlige mål til behandling af bevægelsesforstyrrelser og vanskelige smerter indtil videre stadig domænet for rammebaserede procedurer, på grund af behovet for et solidt referencesystem, der er registreret til anterior commissur-posterior commissur (AC-PC) linje, som tillader brugen af ​​stereotaktiske atlas.

I denne undersøgelse ønsker efterforskerne at bekræfte præcisionen af ​​den tidligere definerede matematiske metode (der bruger atlas-afledte stereotaktiske koordinater) til at udføre sikker rammeløs radiokirurgi af usynlige mål.

STUDIEDESIGN Longitudinel, interventionel undersøgelse. Projektet er et dosiseskaleringsstudie (fase II-studie). Effekten af ​​behandlingen med hensyn til tremorkontrol vil blive evalueret.

Især vil forskellene mellem præ- og post-behandling tremor item score blive evalueret.

Det radiologiske (MRI/CT) udseende af en strålingsnekrose på behandlingsstedet samt toksiciteterne vil også blive taget i betragtning.

Undersøgelsen afsluttes, når de 4 dosisniveauer er leveret.

FØR BEHANDLING EVALUERING Forudgående sygehistorie og fysisk undersøgelse. Fuldstændig historie, fysisk undersøgelse inklusive en detaljeret neurologisk undersøgelse og evaluering af Karnofsky Performance Status vil blive udført.

Fahn Tolosa Marin tremor rating scale (FTMTRS) vil blive vurderet for alle patienter.

Den ensartede Parkinsons sygdom ratingskala motorisk score vil kun blive brugt til at definere sværhedsgraden af ​​symptomerne i tilfælde af Parkinsons sygdom Manglende respons på konservativ behandling vil blive verificeret. Enhver tidligere operation, forudgående strålebehandling og/eller strålekirurgi af hjernen vil blive registreret.

Forudgående operation på stedet for læsionen, forudgående strålebehandling og/eller strålekirurgi af hjernen vil ikke forhindre patienten i at deltage i protokollen.

Risikoanalyse af operationsprocedure vil blive udtrykt af en dygtig neurologisk kirurg.

FØRBEHANDLING BILLEDPROCEDURE En 1 mm tykkelse højkvalitets CT-scanning og en dedikeret MRI vil altid blive erhvervet.

Når det er muligt, vil en 3tesla MRI blive brugt. Multimodalitetsbillederne vil blive fusioneret og derefter eksporteret til CK-behandlingsplanlægningssystemet (TPS).

CYBERKNIFE RADIOSURGERI Målvalget. Det foretrukket udvalgte behandlingsmål vil være VoO-VoP kernerne i Thalamous. Valget af VoA (12-13 mm lateralt til midterlinjen, 2 mm anteriort til midtkommissuralpunktet og 2 mm superior i forhold til commissuralplanet) var beregnet til at mindske risikoen for anatomisk variabilitet hos disse patienter. Faktisk er dette mål relativt langt fra de motoriske fibre, der løber i den indre kapsels bageste lem og langt fra andre "veltalende" kerner.

VIM-kernerne kan overvejes, fordi ligheden mellem de vigtigste funktioner. Måldefinition og stereotaktisk atlasregistrering af CT-billederne. Under CT-scanning er det afgørende, at patientens hoved forbliver i en fast position for at undgå bevægelsesartefakter. For patienterne opnås billeder af høj kvalitet ved at fastholde patientens hoved ved hjælp af en standard termoplastisk maske og tage billederne meget hurtigt, altid mindre end 40 sekunder med CT-udstyret i vores besiddelse (Light Speed ​​Ultra, General Electric, Fairfield, Connecticut , USA). Mild sedation kan være nødvendig i nogle tilfælde med rysten i hovedet. I mere alvorlige tilfælde, hvor krops- og/eller hovedbevægelser kan forhindre en optimal billedoptagelse, er administration af lavdosis Midazolam under anæstesiologisk kontrol obligatorisk. Hvis hovedet er ubevægeligt, opfører CT-portalen sig som et solidt referencesystem med faste relationer til hjernestrukturerne. Med andre ord kan CT-skærmen ses som en todimensionel stereotaktisk ramme, og hver pixel på CT-skærmen repræsenterer en diskret del af hjernen identificeret ved X laterale og Y antero-posteriore koordinater til skærmens oprindelse. Skiven, der indeholder den anteriore kommissur (AC) er vilkårligt tildelt til dybde = 0 (Z-koordinat); dybden af ​​hver skive beregnes i forhold til dette punkt (skiverne er 1,25 mm tykke). Systemet beregner AC X-, Y- og Z-koordinaterne (Z = 0) og koordinaterne for den posteriore kommissur (PC), hvor Z er afstanden i mm fra skive nul. I tilfælde hvor AC og PC ligger på samme skive, er AC og PC Z koordinater begge lig nul, og beregningerne er nemmere. Til sidst konverteres værdierne i pixels til millimeter baseret på matrix/FOV-forholdet på CT-skærmen. Med andre ord opnås X- og Y-værdier for hver pixel af hjernebilledet på CT-skærmen, og Z udledes som dybden af ​​skiven målt som den lodrette afstand fra skiven 0. Til sidst beregner efterforskerne koordinaterne for AC- PC-midtpunkt, som er oprindelsen til det stereotaktiske atlas, og en simpel rototranslation mellem skærmens oprindelse og det stereotaktiske atlas oprindelse giver os mulighed for at opnå atlasregistrerede X-, Y- og Z-koordinater i millimeter af hvert punkt på CT aksiale hjerneskiver (fig. 1).

Målkoordinater for Voa/Vop-komplekset (X = +/-12 mm, Y = 2 mm, Z = 2 mm) afledt af de stereotaktiske atlasser registreret til det midterste kommissuralpunkt transponeres let til den tilsvarende CT-skive, og målet er tegnet på behandlingsplanlægningssystemet (Multiplan, Accuray Inc.). Med andre ord tillader aksernes rotationstranslation mellem CT-skærmen og patientens commissurale system brugen af ​​atlas-afledte stereotaktiske koordinater for at gøre det usynlige funktionelle mål synligt. CT-billederne vil også blive fusioneret med MR for at få flere anatomiske detaljer om de anatomiske strukturer omkring det estimerede mål.

Høj kvalitetskontrol af CT-briksbevægelser er naturligvis obligatorisk for den ovenfor beskrevne procedure, og mulige uønskede bevægelser af CT-briksen under undersøgelsen kan påvirke præcisionen af ​​Z-koordinaten; selvom Voa/Vop-komplekset er relativt tæt (slice + 2mm) på skiven, der indeholder den anteriore kommissur (slice 0), skal der tages højde for mulige fejl.

En MRI (1 mm skive, T1-sekvens) vil blive udført og fusioneret med TC-billeder. Radiokirurgisk planlægning. Derefter vil målvolumenet blive identificeret, og de kritiske normale strukturer vil blive kontureret, i samarbejde med en fysiker, vil omvendt planlægning ved hjælp af CyberKnife Treatment Planning System (TPS) blive udført for at give en behandlingsplan.

Behandlingsplanen, der anvendes for hver behandling, vil være baseret på en analyse af volumener og doser, herunder dosis-volumen histogram (DVH) analyser af PTV og kritiske normale strukturer.

Dosisvalg Formålet med denne procedure er at forårsage en læsion begrænset til det estimerede mål. De første 2 patienter vil blive behandlet med en dosis på 100 Gy til 100 % isodoselinjen, den 3. og den 4. patient vil blive eskaleret med 120 Gy til 100 % isodoselinjen, den 5. og 6. patient vil blive behandlet med 130 Gy til 100% isodose-linjen og derefter vil dosis blive eskaleret til 140 Gy vil blive udnyttet (7. og 8.).

Behandlingen vil blive leveret som en enkelt skuds radiokirurgi.

PATIENTVURDERING Evaluering under behandling Patienter vil blive set og evalueret under CyberKnife-strålekirurgi med dokumentation for tolerance, herunder akut reaktion.

Evaluering efter behandling Patienterne vil blive fulgt som følger 3, 6, 12, 18 og 24 måneder efter radiokirurgi. Billeder (CT og/eller MR) vil blive udført, og ændringen af ​​målstørrelsen vil blive målt.

FTMTRS- og/eller UPDRS-score vil blive vurderet. Ved hvert opfølgningsbesøg vil toksicitet blive evalueret og dokumenteret Kriterier for tremorrespons Tremorkontrolvurderingen vil være baseret på den kvantitative/kvalitative analyse af tremorvurderingsskalaen før og efter behandling/grafiske træk.

Den kvantitative analyse vil være baseret på de numeriske forskelle mellem FTMTRS-score før og efter behandling.

Den kvalitative analyse var hovedsageligt baseret på den visuelle vurdering af Jancovich-spiraltegningen fra FTMTRS.

UPDRS motor vil også blive evalueret for patienter ramt af Parkinsons sygdom (PD).

SYGDOMSRELATERET MEDICALADMINISTRATION UNDER BEHANDLING OG OPFØLGNINGSPERIODEN Levodopa-ækvivalent daglig dosis (LEDD) vil foreløbigt blive opretholdt i hele observationsperioden. LEDD kunne modificeres til en relevant forværring af symptomer (akinesi og/eller stivhed ikke for tremor).

STATISTISK OVERVEJELSE Beskrivende statistik (middelværdi, procentdel, frekvens osv.) vil blive udført på kvantitative variabler

BIVIRKNINGER OG RADIOSIRURGITOKSICITET Bivirkninger vil blive klassificeret og registreret i henhold til National Cancer Institute, Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI-CTCAE) version 4.

Kriterier for stop af alvorlige bivirkninger. Studiet vil blive lukket, hvis mere end 2 patienter vil udvise alvorlige bivirkninger relateret til eller mistænkt for en sammenhæng med behandlingen.

DATAINDSAMLING Patienter vil blive tildelt et nummer, og deres data vil blive indsamlet på en Case Report Forms. Data vil omfatte oplysninger fra hvert protokolbesøg og vil blive afsluttet rettidigt.