Radiochirurgie cérébrale profonde sans cadre pour le tremblement invalidant résistant aux médicaments. Étude pilote d'escalade de dose (PRDBRS2)

CONTEXTE La lésion stéréotaxique du thalamus et des ganglions de la base pour le traitement des tremblements est une procédure bien connue qui, avant l'introduction de la stimulation cérébrale profonde (SCP), était généralement réalisée à l'aide de procédures chirurgicales stéréotaxiques.[16] Une expérience positive constante en radiochirurgie fonctionnelle utilisant le Gamma Knife ou des accélérateurs linéaires a été rapportée depuis le premier rapport de Leksell en 1951.[4, 8, 11, 13, 14, 17, 18, 19, 21, 24, 25, 26, 27 ] CyberKnife (CK), (Accuray Inc., Sunnyvale, Californie, États-Unis) permet une véritable radiochirurgie stéréotaxique sans cadre de cibles intracrâniennes reconnaissables telles que les malformations artério-veineuses (MAV), les tumeurs et le nerf trijumeau pour le traitement de la névralgie du trijumeau.[1, 2, 3, 7, 9, 23] Par rapport à la radiochirurgie avec cadre, la radiochirurgie sans cadre est une procédure sans douleur qui offre l'avantage d'une meilleure observance du patient en évitant l'anesthésie locale et l'inconfort dû au port du cadre pendant la période du temps nécessaire à l'ensemble de la procédure.

La littérature actuelle sur la radiochirurgie fonctionnelle basée sur le cadre (principalement basée sur les traitements Gamma Knife) montre que, bien qu'une dose moyenne de 140 Gy ait été efficacement utilisée, la toxicité augmente avec des doses plus élevées. De plus la dose minimale efficace n'a jamais été rapportée [8, 10, 15, 25 ].

Sur la base du fait que la distribution de dose 3D avec Gamma Knife montre des différences subtiles mais substantielles avec le Cyberknife, les enquêteurs ont choisi une dose de prescription inférieure par rapport aux données de la littérature lors de nos premières tentatives de traitement des troubles du mouvement.

En particulier, la dose de prescription en tant que dose minimale efficace pour un trouble fonctionnel tel que la névralgie du trijumeau a été identifiée.

À cette époque, aucune expérience antérieure de CyberKnife n'avait été signalée. Les deux premiers patients traités dans notre Institution en utilisant ces doses de traitement plus faibles (respectivement 75 et 90 Gy) [28] ont eu des résultats remarquablement positifs nous amenant ainsi à nous interroger sur la réelle efficacité relative des faibles doses.

La dose efficace minimale pour effectuer une thalamotomie a été choisie en conséquence, en dessinant un essai clinique d'escalade de dose plutôt qu'un protocole de dose de désescalade.

En particulier, le protocole a commencé avec une dose de 75 Gy et a atteint une dose de 90 Gy.

L'analyse des résultats de cet essai a mis en évidence l'absence de contrôle des tremblements mais a également confirmé l'innocuité absolue des doses retenues (aucune toxicité rapportée).

Pour cela, le but de la présente étude est de poursuivre l'expérience pour définir la dose efficace minimale lors de la réalisation d'une thalamotomie radiochirurgicale sans cadre en toute sécurité.

De plus, la radiochirurgie des cibles invisibles pour traiter les troubles du mouvement et les douleurs réfractaires reste jusqu'à présent le domaine des procédures basées sur le cadre, en raison de la nécessité d'un système de référence solide enregistré sur la ligne commissure antérieure-commissure postérieure (AC-PC), qui permet l'utilisation d'atlas stéréotaxiques.

Dans cette étude, les chercheurs veulent confirmer la précision de la méthode mathématique précédemment définie (qui utilise des coordonnées stéréotaxiques dérivées de l'atlas) pour effectuer une radiochirurgie sans cadre sûre de cibles invisibles.

CONCEPTION DE L'ÉTUDE Étude interventionnelle longitudinale. Le projet est une étude d'escalade de dose (étude de phase II). L'effet du traitement en terme de contrôle des tremblements sera évalué.

En particulier, les différences entre le score des items de tremblement avant et après le traitement seront évaluées.

L'aspect radiologique (IRM/TDM) d'une radionécrose au site de traitement ainsi que les toxicités seront également pris en compte.

L'étude se terminera lorsque les 4 niveaux de dose seront délivrés.

ÉVALUATION AVANT LE TRAITEMENT Antécédents médicaux et examen physique. Une anamnèse complète, un examen physique comprenant un examen neurologique détaillé et une évaluation de l'état de performance de Karnofsky seront effectués.

L'échelle d'évaluation des tremblements Fahn Tolosa Marin (FTMTRS) sera évaluée pour tous les patients.

Le score moteur de l'échelle d'évaluation unifiée de la maladie de Parkinson sera utilisé pour définir la gravité des symptômes uniquement en cas de maladie de Parkinson. L'absence de réponse au traitement conservateur sera vérifiée. Toute intervention chirurgicale, radiothérapie et/ou radiochirurgie cérébrale antérieure sera enregistrée.

Une intervention chirurgicale antérieure sur le site de la lésion, une radiothérapie et/ou une radiochirurgie cérébrale antérieures n'empêcheront pas le patient de participer au protocole.

L'analyse des risques de la procédure chirurgicale sera exprimée par un chirurgien neurologue qualifié.

PROCÉDURE D'IMAGERIE DE PRÉ-TRAITEMENT Un scanner de haute qualité de 1 mm d'épaisseur et une IRM dédiée seront toujours acquis.

Lorsque cela est possible, une IRM 3tesla sera utilisée. Les images multimodalités seront fusionnées puis exportées vers le système de planification du traitement CK (TPS).

CYBERKNIFE RADIOSURGERY La sélection de la cible. La cible de traitement préférentiellement retenue sera les noyaux VoO-VoP du Thalamous Le choix de la VoA (12-13 mm en dehors de la ligne médiane, 2 mm en avant du point médio-commissural et 2 mm en haut du plan commissural) visait à atténuer le risque de variabilité anatomique chez ces patients. En effet, cette cible est relativement éloignée des fibres motrices courant dans le membre postérieur de la capsule interne et éloignée des autres noyaux « éloquents ».

Les noyaux VIM peuvent être considérés en raison de la similitude des principales caractéristiques. Définition de la cible et enregistrement de l'atlas stéréotaxique des images CT. Pendant la tomodensitométrie, il est essentiel que la tête du patient reste dans une position fixe afin d'éviter les artefacts de mouvement. Pour les patients, des images de haute qualité seront obtenues en fixant la tête du patient à l'aide d'un masque thermoplastique standard et en acquérant les images très rapidement, toujours en moins de 40 secondes avec l'équipement CT en notre possession (Light Speed ​​Ultra, General Electric, Fairfield, Connecticut , ETATS-UNIS). Une sédation légère peut être nécessaire dans certains cas avec tremblement de la tête. Dans les cas plus graves, dans lesquels les mouvements du corps et/ou de la tête pourraient empêcher une acquisition optimale de l'image, l'administration d'une faible dose de Midazolam sous contrôle anesthésique est obligatoire. Si la tête est immobile, le portique CT se comporte comme un système de référence solide avec des relations fixes avec les structures cérébrales. En d'autres termes, l'écran CT peut être vu comme un cadre stéréotaxique bidimensionnel et chaque pixel de l'écran CT représente une partie discrète du cerveau identifiée par des coordonnées X latérales et Y antéro-postérieures à l'origine de l'écran. La coupe contenant la commissure antérieure (AC) est arbitrairement affectée à la profondeur = 0 (coordonnée Z) ; la profondeur de chaque tranche est calculée par rapport à ce point (les tranches ont une épaisseur de 1,25 mm). Le système calcule les coordonnées AC X, Y et Z (Z = 0) et les coordonnées de la commissure postérieure (PC) où Z est la distance en mm à partir de la tranche zéro. Dans les cas où AC et PC se trouvent sur la même tranche, les coordonnées AC et PC Z sont toutes deux égales à zéro et les calculs sont plus faciles. Enfin, les valeurs en pixels sont converties en millimètres en fonction du rapport matrice/FOV de l'écran CT. En d'autres termes, les valeurs X et Y de chaque pixel de l'image du cerveau sur l'écran CT sont obtenues et Z est dérivé comme la profondeur de la tranche mesurée comme la distance verticale de la tranche 0. Enfin, les enquêteurs calculent les coordonnées de l'AC- Le point médian du PC, qui est à l'origine de l'atlas stéréotaxique, et une simple rototranslation entre l'origine de l'écran et l'origine de l'atlas stéréotaxique nous permet d'obtenir les coordonnées X, Y et Z enregistrées dans l'atlas en millimètres de chaque point sur le Coupes cérébrales axiales CT (Fig. 1).

Les coordonnées cibles du complexe Voa/Vop ( X = +/-12 mm , Y = 2 mm , Z = 2 mm ) dérivées des atlas stéréotaxiques enregistrés au point mi-commissural sont facilement transposées sur la coupe CT correspondante et la cible est tiré sur le système de planification de traitement (Multiplan, Accuray Inc.). En d'autres termes, la roto-translation des axes entre l'écran CT et le système commissural du patient permet l'utilisation de coordonnées stéréotaxiques dérivées de l'atlas pour rendre visible la cible fonctionnelle invisible. Les images CT seront également fusionnées avec l'IRM pour obtenir plus de détails anatomiques sur les structures anatomiques entourant la cible estimée.

Un contrôle de haute qualité des mouvements de la table CT est bien sûr obligatoire pour la procédure décrite ci-dessus et d'éventuels mouvements indésirables de la table CT pendant l'examen pourraient affecter la précision de la coordonnée Z ; même si le complexe Voa/Vop est relativement proche (coupe + 2mm) de la coupe contenant la commissure antérieure (coupe 0) , les éventuelles erreurs doivent être prises en compte.

Une IRM (coupe de 1 mm, séquence T1) sera réalisée et fusionnée avec les images TC. Planification radiochirurgicale. Ensuite, le volume cible sera identifié et les structures normales critiques seront profilées, en collaboration avec un physicien, une planification inverse à l'aide du système de planification de traitement CyberKnife (TPS) sera effectuée pour produire un plan de traitement.

Le plan de traitement utilisé pour chaque traitement sera basé sur une analyse des volumes et des doses, y compris des analyses d'histogramme dose-volume (DVH) du PTV et des structures normales critiques.

Sélection des doses Le but de cette procédure est de provoquer une lésion confinée à la cible estimée. Les 2 premiers patients seront traités avec une dose de 100 Gy jusqu'à la ligne isodose 100%, le 3ème et le 4ème patient seront augmentés avec 120 Gy jusqu'à la ligne isodose 100%, les 5ème et 6ème patients seront traités avec 130 Gy jusqu'à la ligne d'isodose de 100 %, puis la dose sera augmentée à 140 Gy seront utilisés (7e et 8e).

Le traitement sera administré en une seule radiochirurgie.

ÉVALUATIONS DES PATIENTS Évaluation pendant le traitement Les patients seront vus et évalués pendant la radiochirurgie CyberKnife avec documentation de la tolérance, y compris la réaction aiguë.

Évaluation après le traitement Les patients seront suivis comme suit 3, 6, 12, 18 et 24 mois après la radiochirurgie Des images (CT et/ou IRM) seront réalisées et la modification de la taille cible sera mesurée.

Le score FTMTRS et/ou UPDRS sera évalué. Lors de chaque visite de suivi, la toxicité sera évaluée et documentée Critères de réponse aux tremblements L'évaluation du contrôle des tremblements sera basée sur l'analyse quantitative/qualitative du score/des caractéristiques graphiques de l'échelle d'évaluation des tremblements avant et après le traitement.

L'analyse quantitative sera basée sur les différences numériques entre le score FTMTRS avant et après le traitement.

L'analyse qualitative était principalement basée sur le jugement visuel du dessin en spirale de Jancovich du FTMTRS.

Le moteur UPDRS sera également évalué pour les patients atteints de la maladie de Parkinson (MP).

ADMINISTRATION DE MÉDICAMENTS LIÉS À LA MALADIE PENDANT LE TRAITEMENT ET LA PÉRIODE DE SUIVI La dose quotidienne équivalente de lévodopa (LEDD) sera provisoirement maintenue pendant toute la période d'observation. La LEDD pourrait être modifiée pour une aggravation pertinente des symptômes (akinésie et/ou rigidité non liée aux tremblements).

CONSIDERATION STATISTIQUE Des statistiques descriptives (moyenne, pourcentage, fréquence, etc.) seront effectuées sur des variables quantitatives

ÉVÉNEMENTS INDÉSIRABLES ET TOXICITÉ RADIOCHIRURGICALE Les événements indésirables seront classés et enregistrés selon la version 4 du National Cancer Institute, Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI-CTCAE).

Critères d'arrêt des événements indésirables graves. L'étude sera clôturée si plus de 2 patients présentent un événement indésirable grave lié ou suspecté d'avoir une relation avec le traitement.

COLLECTE DE DONNÉES Les patients se verront attribuer un numéro et leurs données seront collectées sur des formulaires de rapport de cas. Les données comprendront des informations sur chaque visite de protocole et seront complétées en temps opportun.