Bezrámová radiochirurgie hlubokého mozku pro drogově rezistentní invalidující třes. Pilotní studie eskalace dávky (PRDBRS2)

DOSAVADNÍ STAV TECHNIKY Stereotaktické léze thalamu a bazálních ganglií pro léčbu třesu je dobře známý postup, který byl před zavedením hluboké mozkové stimulace (DBS) obvykle prováděn pomocí stereotaktických chirurgických postupů.[16] Od první zprávy Leksella v roce 1951 byly hlášeny konzistentní pozitivní zkušenosti s funkční radiochirurgií s použitím gama nože nebo lineárních urychlovačů.[4, 8, 11, 13, 14, 17, 18, 19, 21, 24, 25, 26, 27 ] CyberKnife (CK), (Accuray Inc., Sunnyvale, Kalifornie, USA) umožňuje skutečnou bezrámovou stereotaktickou radiochirurgii rozpoznatelných intrakraniálních cílů, jako jsou arteriovenózní malformace (AVM), nádory a trigeminální nerv pro léčbu neuralgie trojklaného nervu.[1, 2, 3, 7, 9, 23] Ve srovnání s rámovou radiochirurgií je bezrámová radiochirurgie bezbolestná procedura, která nabízí výhodu lepší kompliance pacienta tím, že se vyhne lokální anestezii a nepohodlí způsobenému nošením rámu po dobu času potřebného na celý postup.

Současná literatura o funkční radiochirurgii na základě rámce (hlavně založená na léčbě gama nožem) ukazuje, že zatímco byla účinně použita střední dávka 140 Gy, toxicita se zvyšuje s vyššími dávkami. Navíc minimální účinná dávka nebyla nikdy popsána [8, 10, 15, 25••].

Na základě skutečnosti, že 3D distribuce dávek s gama nožem vykazuje určité jemné, ale podstatné rozdíly oproti Cyberknife, zvolili výzkumníci při našich prvních pokusech o léčbu pohybových poruch nižší dávku na předpis ve srovnání s údaji z literatury.

Zejména byla identifikována předepsaná dávka jako minimální účinná dávka pro funkční poruchu, jako je neuralgie trojklaného nervu.

V té době nebyly hlášeny žádné předchozí zkušenosti s CyberKnife. První dva pacienti léčení na našem pracovišti pomocí těchto nižších léčebných dávek (75 a 90 Gy v uvedeném pořadí) [28] měli pozoruhodně pozitivní výsledky, což nás přivedlo k úvahám o skutečné relativní účinnosti nízkých dávek.

Minimální účinná dávka pro provedení thalamotomie byla zvolena odpovídajícím způsobem, a to na základě klinického hodnocení s eskalací dávky spíše než protokolu s deeskalací dávky.

Konkrétně protokol začal dávkou 75 Gy a dosáhl dávky 90 Gy.

Analýza výsledků z této studie zdůraznila absenci kontroly třesu, ale také potvrdila absolutní bezpečnost vybraných dávek (žádná hlášená toxicita).

Za tímto účelem je cílem této studie pokračovat ve zkušenostech s definováním minimální účinné dávky při provádění bezpečné bezrámové radiochirurgické thalamotomie.

Navíc radiochirurgie neviditelných cílů k léčbě pohybových poruch a nezvládnutelné bolesti je zatím stále doménou rámcových procedur, a to kvůli potřebě pevného referenčního systému registrovaného na linii přední komisury-posteriorní komisury (AC-PC), který umožňuje použití stereotaktických atlasů.

V této studii chtějí vyšetřovatelé potvrdit přesnost dříve definované matematické metody (která využívá stereotaktické souřadnice odvozené z atlasu) k provádění bezpečné bezrámové radiochirurgie neviditelných cílů.

NÁVRH STUDIE Longitudinální, intervenční studie. Projekt je studie eskalace dávky (studie fáze II). Bude hodnocen účinek léčby z hlediska kontroly třesu.

Zejména budou hodnoceny rozdíly mezi bodovým skóre třesu před a po léčbě.

Rovněž bude zvážen radiologický (MRI/CT) výskyt radiační nekrózy v místě ošetření a také toxicita.

Studie skončí, když budou dodány 4 úrovně dávek.

HODNOCENÍ PŘED OŠETŘENÍM Předchozí anamnéza a fyzikální vyšetření. Bude provedena kompletní anamnéza, fyzikální vyšetření včetně podrobného neurologického vyšetření a zhodnocení Karnofského Performance Status.

U všech pacientů bude hodnocena stupnice hodnocení třesu Fahn Tolosa Marin (FTMTRS).

Jednotná motorická škála hodnotící stupnice Parkinsonovy nemoci bude využita k definování závažnosti symptomů pouze v případě Parkinsonovy nemoci Bude ověřena nereakce na konzervativní léčbu. Zaznamená se jakákoli předchozí operace, předchozí radiační terapie a/nebo radiochirurgie mozku.

Předchozí operace v místě léze, předchozí radiační terapie a/nebo radiochirurgie mozku nezabrání pacientovi v účasti na protokolu.

Analýza rizik chirurgického postupu bude vyjádřena zkušeným neurologickým chirurgem.

POSTUP ZOBRAZENÍ PŘED OŠETŘENÍM Vždy bude pořízeno vysoce kvalitní CT skenování o tloušťce 1 mm a vyhrazená magnetická rezonance.

Pokud to bude možné, použije se 3tesla MRI. Multimodalitní snímky budou sloučeny a poté exportovány do systému plánování léčby CK (TPS).

KYBERNOŽOVÁ RADIOCHIRURGIE Výběr cíle. Preferovaně zvoleným cílem léčby budou VoO-VoP jádra thalamu. Volba VoA (12-13 mm laterálně od střední linie, 2 mm anteriorně od středního komisurálního bodu a 2 mm nad komisurální rovinou) byla určena ke snížení riziko anatomické variability u těchto pacientů. Ve skutečnosti je tento terč poměrně daleko od motorických vláken probíhajících v zadní končetině vnitřního pouzdra a daleko od ostatních „výmluvných“ jader.

VIM jádra lze považovat za podobnost hlavních rysů. Definice cíle a registrace stereotaktického atlasu CT snímků. Během CT skenování je důležité, aby hlava pacienta zůstala ve fixní poloze, aby se zabránilo pohybovým artefaktům. Pro pacienty budou vysoce kvalitní snímky získány omezením pacientovy hlavy pomocí standardní termoplastické masky a pořízením snímků velmi rychle, vždy méně než 40 sekund pomocí CT zařízení, které máme k dispozici (Light Speed ​​Ultra, General Electric, Fairfield, Connecticut , USA). V některých případech s třesem hlavy může být nutná mírná sedace. V závažnějších případech, kdy pohyby těla a/nebo hlavy mohou bránit optimálnímu získání obrazu, je povinné podání nízké dávky midazolamu pod anesteziologickou kontrolou. Pokud je hlava nehybná, CT portál se chová jako pevný referenční systém s pevnými vztahy k mozkovým strukturám. Jinými slovy, CT obrazovka může být viděna jako dvourozměrný stereotaktický snímek a každý pixel CT obrazovky představuje diskrétní část mozku identifikovanou X laterálními a Y anteroposteriorními souřadnicemi k počátku obrazovky. Řez obsahující přední komisuru (AC) je libovolně přiřazen k hloubce = 0 (souřadnice Z); hloubka každého řezu se vypočítá vzhledem k tomuto bodu (tloušťka řezů je 1,25 mm). Systém vypočítá souřadnice AC X, Y a Z (Z = 0) a souřadnice zadní komisury (PC), kde Z je vzdálenost v mm od nuly řezu. V případech, kdy AC a PC leží na stejném řezu, jsou souřadnice AC a PC Z rovny nule a výpočty jsou jednodušší. Nakonec jsou hodnoty v pixelech převedeny na milimetry na základě poměru matice/FOV obrazovky CT. Jinými slovy jsou získány hodnoty X a Y každého pixelu obrazu mozku na obrazovce CT a Z je odvozeno jako hloubka řezu měřená jako vertikální vzdálenost od řezu 0. Nakonec vyšetřovatelé vypočítají souřadnice AC- Středový bod PC, který je počátkem stereotaktického atlasu, a jednoduchý rototranslace mezi počátkem obrazovky a počátkem stereotaktického atlasu nám umožňuje získat v atlasu registrované souřadnice X, Y a Z v milimetrech každého bodu na obrazovce. CT axiální řezy mozku (obr. 1).

Cílové souřadnice komplexu Voa/Vop (X = +/-12 mm, Y = 2 mm, Z = 2 mm) odvozené ze stereotaktických atlasů registrovaných do středního komisurálního bodu lze snadno transponovat na odpovídající řez CT a cíl je čerpané ze systému plánování léčby (Multiplan, Accuray Inc.). Jinými slovy, rototranslace os mezi obrazovkou CT a komisurálním systémem pacienta umožňuje použití stereotaktických souřadnic odvozených z atlasu ke zviditelnění neviditelného funkčního cíle. CT snímky budou také spojeny s MRI, aby se získalo více anatomických detailů o anatomických strukturách obklopujících odhadovaný cíl.

Vysoce kvalitní kontrola pohybů CT lehátka je pro výše popsaný postup samozřejmě povinná a případné nežádoucí pohyby CT lehátka při vyšetření by mohly ovlivnit přesnost Z souřadnice; i když je komplex Voa/Vop relativně blízko (výřez + 2 mm) k řezu obsahujícímu přední komisuru (výřez 0), je třeba vzít v úvahu možné chyby.

Provede se MRI (1 mm řez, sekvence T1) a sloučí se s TC snímky. Radiochirurgické plánování. Poté bude identifikován cílový objem a budou vytvarovány kritické normální struktury, ve spolupráci s fyzikem bude provedeno inverzní plánování pomocí systému plánování léčby CyberKnife (TPS), aby se získal plán léčby.

Plán léčby použitý pro každou léčbu bude založen na analýze objemů a dávek včetně analýzy histogramu dávka-objem (DVH) PTV a kritických normálních struktur.

Výběr dávek Cílem tohoto postupu je způsobit léze omezenou na odhadovaný cíl. První 2 pacienti budou léčeni dávkou 100 Gy do linie 100% izodózy, 3. a 4. pacient bude eskalován 120 Gy do linie 100% izodózy, 5. a 6. pacient bude léčen 130 Gy do linie 100% izodózy a poté bude dávka zvýšena na 140 Gy bude využito (7. a 8.).

Léčba bude provedena jako jednorázová radiochirurgie.

HODNOCENÍ PACIENTA Hodnocení během léčby Pacienti budou sledováni a hodnoceni během radiochirurgie CyberKnife s dokumentací tolerance, včetně akutní reakce.

Hodnocení po léčbě Pacienti budou sledováni následovně 3, 6, 12, 18 a 24 měsíců po radiochirurgickém zákroku. Budou provedeny snímky (CT a/nebo MRI) a bude měřena modifikace cílové velikosti.

Bude hodnoceno skóre FTMTRS a/nebo UPDRS. Při každé následné návštěvě bude vyhodnocena a zdokumentována toxicita. Kritéria pro reakci na třes Hodnocení kontroly třesu bude založeno na kvantitativní/kvalitativní analýze skóre/grafických znaků stupnice hodnocení třesu před a po léčbě.

Kvantitativní analýza bude založena na numerických rozdílech mezi skóre FTMTRS před a po léčbě.

Kvalitativní analýza byla založena především na vizuálním posouzení kresby Jancovichovy spirály z FTMTRS.

UPDRS motor bude také hodnocen u pacientů postižených Parkinsonovou nemocí (PD).

PODÁVÁNÍ LÉKŮ SOUVISEJÍCÍ S NEMOCÍ BĚHEM LÉČBY A NÁSLEDNÉHO OBDOBÍ Ekvivalentní denní dávka levodopy (LEDD) bude předběžně udržována po celou dobu pozorování. LEDD může být upravena pro relevantní zhoršení symptomů (akineze a/nebo rigidita, nikoli pro třes).

STATISTICKÉ ÚVAHY Popisná statistika (průměr, procento, frekvence atd.) bude provedena na kvantitativních proměnných

NEŽÁDOUCÍ ÚČINKY A RADIOCHIRURGICKÁ TOXICITA Nežádoucí příhody budou hodnoceny a registrovány podle National Cancer Institute, Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI-CTCAE) verze 4.

Kritéria zastavení závažných nežádoucích příhod. Studie bude uzavřena, pokud více než 2 pacienti budou vykazovat závažné nežádoucí příhody související s léčbou nebo podezření na souvislost s léčbou.

SBĚR DAT Pacientům bude přiděleno číslo a jejich údaje budou shromážděny na formulářích pro hlášení případů. Údaje budou obsahovat informace z každé protokolární návštěvy a budou včas doplněny.